Le système limbique est un groupe de structures de matière grise et de matière blanche logées profondément dans le cerveau et impliquées dans quatre fonctions: olfaction, réponses émotionnelles, activités comportementales et souvenirs.

Structures anatomiques:

-Lobe limbique: a deux composants principaux qui sont le gyrus cingulaire (impliqué dans la mémoire et le traitement émotionnel et le système nerveux autonome) et le gyrus para hippocampique (principalement impliqué dans le traitement de la mémoire).

– Formation hippocampique: composée de trois parties: gyrus denté (information afférente, subiculum (information efférente) hippocampe proprement dit (information efférente)

– Amygdale: qui est impliquée dans les émotions et les comportements émotionnels et les réponses émotionnelles à l’odorat. L’amygdale a deux composants: le groupe nucléaire cortico médial (impliqué dans l’olfaction) et le groupe nucléaire basolatéral (toutes les autres émotions et comportements non liés à l’olfaction).

– Hypothalamus: les noyaux les plus importants de l’hypothalamus en relation avec le système limbique sont les corps mammillaires et les noyaux du système nerveux autonome (postérieur sympathique antérieur parasympathique)

– Thalamus: il existe deux noyaux principaux impliqués dans le système limbique (noyau antérieur du thalamus qui est impliqué dans le circuit papez et l’autre est appelé noyau médiodorsal qui est impliqué dans le circuit reliant l’amygdale au cortex préfrontal «émotions et comportements )

Zone septale:

Habenula (partie de l’épithalamus)

Habenula et la zone septale sont connectées via une structure appelée strie médullaire et sont impliquées, en particulier dans le chemin de récompense et les réponses émotionnelles.

Voies reliant différentes structures du système limbique:

Fornix:

Relie l’hippocampe à l’hypothalamus (corps mammillaires) et à la zone septale.

Striae terminalis: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale.

Voie amygdalofuge ventrale: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale ainsi qu’au noyau médiodorsal du thalamus

Striae Medullaris thalami: relie la zone septale à l’habenula.

Tractus mamillo-thalamique: relie les corps mammillaires au noyau antérieur du thalamus.

Faisceau médial du cerveau antérieur: connexion bidirectionnelle qui relie le cortex préfrontal à la formation réticulaire du tronc cérébral traversant l’hypothalamus.

Tractus Mamillo- tegmental : relie les corps mammillaires de l’hypothalamus à la zone tegmentale ventrale

Pédoncules mamillaires: relie la zone tegmentale ventrale à l’hypothalamus

Fonctions du système limbique:

-Olfaction: Cellules épithéliales olfactives, bulbe olfactif, potentiel d’action dans les voies olfactives, les voies olfactives bifurquent en strié olfactif médial et strié olfactif latéral qui pénètre dans le gyrus Para hippocampique (mémoire) et vers l’amygdale (émotions de l’odorat).

-Mémoire (apprentissage): circuit papez:

Subiculum → Fornix → Corps mamillaires → Voie thalamique de Mamillo → noyau antérieur du thalamus → gyrus cingulaire → gyrus para hippocampique → cortex entorhinal → gyrus denté → subiculum.

Hippocampe (gyrus denté, qui est la partie réceptrice et le subiculum et l’hippocampe proprement dit qui sont la partie partante),

Le gyrus cingulaire envoie également les informations au cortex préfrontal et le but de la communication avec le cortex préfrontal est d’impliquer notre mémoire dans notre pensée et notre prise de décision.

-Emotions: en particulier les réponses émotionnelles, et il est également impliqué dans les comportements et il existe trois types de comportements dans lesquels le système limbique est impliqué:

a) Réponses émotionnelles: cela signifie (peur, rage, colère, tristesse)

b) Comportements (comportements alimentaires, comportements sexuels, comportements motivationnels)

L’amygdale est le centre (épicentre) des émotions et des comportements dans le système limbique. Comment sait-il fondamentalement que nous sommes effrayés, en colère ou tristes? En fait, le système limbique est en communication avec notre cortex cérébral.

Cortex préfrontal: est impliqué dans le traitement de la pensée (raisonnement, jugement, prise de décision, personnalité

Lobe temporal: est impliqué dans de multiples fonctions (odeur, goût, sensations viscérales et autres zones impliquées dans les zones d’association auditive et toutes sont en communication avec l’amygdale)

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Définition scientifique complète du stress

Le stress est une réponse biologique et psychologique d’adaptation de l’organisme face à une situation perçue comme une menace, un défi ou une contrainte (appelée facteur de stress).

Scientifiquement, le stress correspond à l’ensemble des réactions neurobiologiques, hormonales, cognitives et comportementales mobilisées pour maintenir l’homéostasie (l’équilibre interne du corps).

Le concept moderne du stress a été formalisé par Hans Selye au XXe siècle.

Sur le plan physiologique, le stress est une réaction adaptative non spécifique de l’organisme à toute demande qui lui est faite (Selye).

En psychologie, le stress est défini comme :

Une transaction dynamique entre l’individu et son environnement, dans laquelle la situation est évaluée comme dépassant ses ressources et menaçant son bien-être.

Cette définition provient des travaux de Richard Lazarus (modèle transactionnel).

Première image :

Pour démontrer le stress, je présente ici une situation dans laquelle clairement on peut l’imaginer et qui est déclenchée par deux types de facteurs de stress :

Facteur de stress physique qui est la douleur, provoquée par une lésion mécanique et captée par les Nocicepteurs mécaniques et polymodaux ainsi que les terminaisons nerveuses libres, et puis transmise par les fibres Aδ et C au corps cellulaire du neurone sensitif qui est dans le ganglion spinal. Puis l’information douloureuse entre dans la moelle par la racine dorsale et la connexion se fait avec le 2ème nerf sensitif dans les Lames de Rexed 1,2,5 (I, II, V).

Le 2^ème nerf sensitif après décussation, passe au côté opposé de la moelle et puis remonte par la voie spinothalamique contra-latérale

La voie spinothalamique dans le bulb: est située dans la partie latérale, en position dorso-latérale, proche du noyau spinal du trijumeau.  Elle fait partie du système antérolatéral.

Les connexions au niveau bulbaire

1. A) Collatérales vers la formation réticulée, participation à la voie spinoréticulaire, impliquée dans la composante émotionnelle de la douleur

Projection ultérieure vers noyaux intralaminaires du thalamus

1. B) Connexions avec le noyau spinal du trijumeau

Intégration douleur corporelle + douleur faciale

1. C) Participation à la voie spinoparabrachiale (indirecte), relais vers centres autonomes

4)   La voie spinothalamique dans le pont :

               Les connexions au niveau du pont

1. A) Formation réticulée pontique : modulation de la vigilance, participation aux réponses végétatives à la douleur
2. B) Substance grise périaqueducale (via projections ascendantes)

Connexion indirecte, début des mécanismes de modulation descendante

1. C) Complexe parabrachial : Projection vers hypothalamus, réponse neurovégétative, composante affective

Connexions mésencéphaliques majeures

1. A) Substance grise périaqueducale (SGPA / PAG)

Centre majeur de modulation de la douleur, déclenche voie descendante inhibitrice, active noyau du raphé magnus → inhibition médullaire

1. B) Colliculus supérieur (collatérales mineures), réflexes d’orientation vers stimulus nociceptif
2. C) Formation réticulée mésencéphalique : Composante éveil / alerte.

Thalamus (relais majeur)

Noyaux thalamiques

VPL (ventro-postéro-latéral) → douleur du corps

Noyaux intralaminaires → composante émotionnelle

Au niveau du cortex cérébral (perception consciente), c’est le cortex somatosensoriel primaire qui reçoit l’information et détermine : la Localisation de la douleur et son Intensité

Autres régions activées

Cortex somatosensoriel secondaire (S2)

Insula → ressenti corporel

Cortex cingulaire antérieur → souffrance / émotion

Amygdale → peur, fuite

Facteur de stress psychologique, la peur :

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est de détecter un danger et de déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

• Détection rapide du danger : Cette détection va se faire par les organes de sens : Visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique)
• Puis l’information est transmise au thalamus.
• Et du thalamus vers l’amygdale, et cette transmission se fait par deux voies différentes (selon Ledoux), la voie rapide est directe sans passer par le cerveau, mais elle est peu précise et est subconsciente ( la confusion entre une corde et un serpent est possible) et la voie lente corticale qui passe d’abord au cortex sensoriel avant d’arriver à l’amygdale et qui est plus précise et détaillée (consciente).

Réponses de l’organisme au stress :

Réponse aux facteurs de stress physique

L’information arrive à l’hypothalamus ( par les noyaux parabrachiaux et/ou amygdale) , qui lance la procédure de fight and flight

1. a) réponse autonome (immédiate) (Via l’hypothalamus et le tronc cérébral)

Activation du système sympathique :

Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction des artères abdominales et périphériques, vasodilatation des artères musculaires, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition de la motilité digestive et diminution temporaire de la production d’urine car le corps privilégie les fonctions vitales (cœur, muscles). Le flux sanguin vers les reins diminue → filtration réduite → moins d’urine produite à court terme. Parfois besoin urgent d’uriner (effet paradoxal). Correspond à la réaction « fight or flight ».

L’adrénaline libérée va agir sur tous les tissus, y compris sur la moelle osseuse.  les cellules souches sont stimulées pour devenir mures et celles-ci sont mobilisées vers la circulation et incitées à déclencher l’inflammation car le système prévoit l’infection et par conséquence la défense (ce chapitre sera détaillé dans le cadre de stress chronique)

 1.b) L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) :

   L’axe HHS provoque la libération du cortisol qui est anti-inflammatoire dans la phase aiguë.

1. B) Réponse au facteur de stress psychologique (la peur)

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est : détecter un danger et déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation).Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

Détection rapide du danger : cette détection va se faire par les organes de sens : visuel, auditif, olfactif et le toucher (sommesthésique).

Les informations arrivent au thalamus, qui agit comme un centre de tri.

Entre le thalamus et l’amygdale, il existe deux voies de transmission (modèle de LeDoux) :

voie rapide (subconsciente). Thalamus → Amygdale : Très rapide, Grossière, Permet une réaction immédiate (fuite)

Voie lente (corticale). Thalamus → Cortex sensoriel → Amygdale : Plus précise, Plus lente, Analyse détaillée

 Réponses déclenchées par l’amygdale

1. a) Réponse autonome (immédiate)

➡️ Via l’hypothalamus et le tronc cérébral

• Activation du système sympathique : Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction périphérique, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition digestive

 Correspond à la réaction « fight or flight »

1) Activation sympathique (globale)

Voie :

• Amygdale → noyau central
• Projection vers hypothalamus latéral
• Activation des centres sympathiques bulbaires
• Descente vers la moelle thoraco-lombaire (T1–L2)

 Tachycardie

Voie précise : Amygdale → hypothalamus : Activation des neurones sympathiques préganglionnaires (T1–T5), Synapse dans les ganglions cervicaux, Fibres postganglionnaires → cœur

Neurotransmetteur : noradrénaline, récepteur bêta

Vasoconstriction ou vasodilatation

Voie : Amygdale → hypothalamus latéral, Activation sympathique médullaire, Fibres postganglionnaires → vaisseaux périphériques

Neurotransmetteur : Noradrénaline →

1. Les deux grands types de récepteurs impliqués

La noradrénaline agit principalement sur deux types de récepteurs :

• Récepteurs α1 (alpha-1) → vasoconstriction (artères du tube digestif)
• α1 → protéine Gq → ↑ IP3 + Ca²⁺ et Ca²⁺ → contraction → vasoconstriction
• Récepteurs β2 (bêta-2) → vasodilatation (les artères des muscles squelettiques)

β2 → protéine Gs → ↑ AMPc inhibe la contraction → relaxation

➡️ Résultat : diminution du débit sanguin digestif

Mydriase

Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Neurones préganglionnaires T1, Synapse dans le ganglion cervical supérieur, Fibres postganglionnaires → muscle dilatateur de l’iris

Récepteur : α₁

Sudation

Voie particulière (piège !) : Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Fibres postganglionnaires → glandes sudoripares (ACH muscarinique)

Tableau ultra-synthèse

Ce sont des noyaux du bulbe rachidien qui commandent le tonus sympathique en permanence et lors des réponses émotionnelles (via l’amygdale).

1. RVLM – (Rostral Ventrolateral Medulla)

 Localisation : Bulbe rachidien ventro-latéral

 Rôle : Centre majeur du tonus sympathique, Maintient la pression artérielle, Active les neurones sympathiques médullaires

Connexions :

Reçoit des projections de : Hypothalamus et Amygdale (indirectement)

Projette vers : Colonnes intermédio-latérales (T1–L2) de la moelle

1. NTS – Noyau du tractus solitaire

Localisation : Bulbe dorsal

Rôle : Intègre les afférences viscérales, Baro- et chémorécepteurs, Module l’activité sympathique (plutôt régulation que commande directe)

1. CVLM – Caudal Ventrolateral Medulla

Localisation :  Bulbe ventro-latéral caudal

Rôle : Inhibiteur du RVLM, Participe au réflexe barorécepteur

 Piège classique :

• CVLM ≠ centre sympathique actif
• → rôle freinateur

1. Formation réticulée bulbaire

Rôle : Ajustement global du tonus autonome, Lien émotions ↔ réponses végétatives

2) Réponse hormonale

• Hypothalamus → hypophyse → surrénales
• Adrénaline + cortisol

3) Réponse comportementale

• Fuite explosive
• Hypervigilance

➡️ Peur = mécanisme normal, adaptatif et réversible

En résumé, ce stress, qui est un mécanisme physiologique, va aider cette gazelle à devenir plus courageuse et plus puissante, à tel point qu’elle va se tourner et va tuer le félin par un coup de corne dans le ventre. ET puis elle va aller se reposer dans un coin jusqu’à la guérison de ses blessures.

Après la guérison, deux situations complètement différentes vont se présenter :

1. La Gazelle n’a pas été traumatisée : elle va avoir une vie normale
2. La Gaselle a été traumatisée.

Dans ce cas de figure, il va y avoir beaucoup de maladies et/ou de problèmes :

Pour comprendre cela, nous allons voir ce système en détaille :

En 1937, dans son article scientifique intitulé “A Proposed Mechanism of Emotion”.

Papez cherchait à expliquer le fonctionnement des émotions dans le cerveau. Il a proposé un circuit neuronal fermé, aujourd’hui appelé circuit de Papez, reliant plusieurs structures cérébrales.

Même si son modèle a été modifié ensuite (notamment avec le concept de système limbique), il reste une base historique majeure en neurosciences

Et puis on s’est rendu compte que ce système est beaucoup plus complexe et fait intervenir beau coup de noyaux pour nous donner cette chance énorme d’avoir autant d’émotions et de plaisir divers et variés.

En résumé, l’information arrive à tous ces noyaux dans leur réseau respectif et l’amygdale avec l’hippocampe jouent un rôle important, l’un dans l’encodage de la valeur émotionnelle et l’autre dans l’enregistrement du contexte du lieu de traumatisme. Par exemple, pour cette gazelle, tout l’environnement va être enregistré subconsciemment ……………..), mais le félin est enregistré consciemment.  Puis le BLA stimule le BNST et celui-ci stimule le DMH et le PVN qui, à son tour, va agir sur le système sympathique et l’axe HHS (cf plus haut).

L’amygdale est aussi en relation avec le cortex préfrontal qui a une action d’inhibition sur l’amygdale.

Dans certaines conditions l’amygdale devient hyperactive et n’est plus sous contrôle du PFC (prefrontal cortex). Dans ces conditions, le stress est dominant et le patient est extrêmement anxieux.

Quand et comment la peur devient traumatique ?

Qu’est-ce qu’un traumatisme ? Un traumatisme survient quand la menace est extrême, la douleur et la peur sont intenses, il y a impuissance, la situation déborde les capacités d’adaptation.

Ici l’attaque avec griffes, et le sentiment de mort imminent peut être considéré  potentiellement traumatique.

Dans ces situations il y a :

1. Encodage anormal du souvenir traumatique :
2. a) Amygdale est hyperactive et sur-encode la peur, Associe fortement les stimuli au danger.
3. b) Hippocampe est inhibé par le cortisol, ce qui entraîne un mauvais encodage du contexte (temps, lieu), un souvenir fragmenté et non daté.

Résultat : Le cerveau ne classe pas l’événement comme « passé »

2. Défaillance du cortex préfrontal

Normalement, le cortex préfrontal : inhibe l’amygdale, rassure (« c’est fini »), calme toi …..

Sous traumatisme : activité diminuée, perte du contrôle top-down et l’amygdale reste hyperactive.

Manifestations possibles chez la gazelle

1. a) Hypervigilance

Réaction excessive au moindre bruit, Fuite inappropriée

1. b) Réexpériences (équivalent animal)

Réactivation de la peur face à des stimuli similaires, Réactions automatiques non adaptées

1. c) Évitement : Abandon de zones pourtant sûres, Modification des comportements alimentaires
2. d) Sidération possible : Immobilité (freeze), Défaillance de la fuite

Différence clé à retenir

Message fondamental

Le PTSD n’est pas un excès de peur, mais une mémoire de survie qui ne s’éteint pas.

Le traumatisme comme conditionnement pavlovien

1️⃣ Rappel du conditionnement pavlovien (classique)

Schéma simple :Stimulus neutre (SN) + stimulus aversif (SI) donne une réponse de peur

Après répétition ou intensité extrême, le stimulus neutre donne une réponse de peur

Dans le trauma, une seule exposition peut suffire.

Le traumatisme = conditionnement pavlovien extrême

Stimulus inconditionnel (SI) : Attaque du prédateur, Douleur, Menace de mort

Déclenche automatiquement : Peur intense, Stress maximal, Réponses neurovégétatives

Tous les éléments présents au moment du trauma peuvent devenir des déclencheurs (Stimuli conditionnels (SC) : Odeur de l’herbe, Couleur du sol, Bruit du vent, Heure de la journée, Sensation corporelle (accélération cardiaque), Type de paysage (les collines, les cours d’eaux, herbes, fleurs, parfums des fleurs et des herbes…..), Les autres animaux, Les arbres, Bref une infinité d’éléments.

Chaque élément peut devenir un déclencheur indépendant

La BLA : le cœur émotionnel de la mémoire du stress

La BLA reçoit des informations sensorielles (thalamus + cortex), des signaux contextuels (hippocampe) et des signaux cognitifs (cortex préfrontal). Elle ne déclenche pas seulement la peur : elle associe un événement à une valeur émotionnelle forte (danger, stress, menace). Résultat : la BLA agit comme un amplificateur émotionnel des souvenirs.

Stress et encodage mnésique : ce qui se passe au moment du stress

Lors d’un stress :

-Activation neurochimique : Libération de noradrénaline (locus coeruleus) Libération de cortisol (axe HPA)

La BLA est très riche en récepteurs :

β-adrénergiques (noradrénaline), glucocorticoïdes (cortisol)

Ces neuromodulateurs boostent l’activité synaptique dans la BLA.

Neuroplasticité dans la BLA : la clé de l’amplification

 Plasticité synaptique (LTP)

Dans la BLA :

• ↑ Potentialisation à long terme (LTP)
• ↑ entrée de Ca²⁺ via NMDA
• Activation de CaMKII, PKA, MAPK

Les synapses associées au stress deviennent : plus fortes , plus réactives, plus durables

Un stimulus neutre associé au stress devient émotionnellement chargé.

 Plasticité structurale

Le stress (surtout chronique) entraîne : ↑ densité des épines dendritiques dans la BLA ,↑ ramification dendritique, ↑ connectivité intra-amygdalienne

la BLA devient hyperplastique . Contrairement dans l’hippocampe (où le stress peut réduire la

plasticité),.

1) Potentialisation à long terme (LTP)

La LTP est une augmentation durable de l’efficacité de la transmission synaptique après une stimulation répétée et intense d’une synapse. Elle est surtout étudiée dans l’hippocampe (mémoire déclarative).

⚡ 2) ↑ Entrée de Ca²⁺ via les récepteurs NMDA

Le mécanisme clé débute au niveau des récepteurs NMDA :

1. Le glutamate est libéré par le neurone présynaptique.
2. Les récepteurs AMPA s’activent → dépolarisation postsynaptique.
3. Cette dépolarisation enlève le blocage au Mg²⁺ des récepteurs NMDA.
4. Les récepteurs NMDA s’ouvrent → entrée massive de Ca²⁺ dans la cellule.

Le Ca²⁺ est le signal déclencheur principal de la LTP.

3) Activation des kinases intracellulaires

L’augmentation du Ca²⁺ active plusieurs enzymes clés :

CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II)

• Activée directement par le complexe Ca²⁺/calmoduline
• Phosphoryle les récepteurs AMPA
• Augmente leur conductance
• Favorise l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane

Renforcement rapide de la synapse (phase précoce de la LTP)

 PKA (Protein Kinase A)

• Activée via l’AMPc
• Participe à la stabilisation de la LTP
• Impliquée dans les changements transcriptionnels

 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)

• Active des facteurs de transcription (ex : CREB)
• Permet la synthèse de nouvelles protéines
• Nécessaire pour la LTP tardive (L-LTP)

Résultat final

Augmentation du nombre et de l’efficacité des récepteurs AMPA
Modifications structurales (épines dendritiques)
Renforcement durable de la synapse

Résumé en chaîne logique

Stimulation intense →
Activation AMPA →
Activation NMDA →
↑ Ca²⁺ →
Activation CaMKII / PKA / MAPK →
↑ Récepteurs AMPA + modifications structurales →
LTP (mémoire)

Vue d’ensemble

Cette figure montre comment le stress (aigu ou chronique) déclenche une cascade biologique qui aboutit à :

l’ouverture des jonctions serrées intestinales (tight junctions)
une augmentation de la perméabilité intestinale (“leaky gut”)
une activation du système immunitaire et de l’inflammation

Le cœur du mécanisme repose sur une enzyme clé :
MLCK (Myosin Light Chain Kinase)

1. Activation initiale par le stress

 Axe cerveau–intestin

Le stress active deux grands systèmes :

1. Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

1. Le stress stimule l’hypothalamus qui secrète du CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) , le CRH stimule l’hypophyse qui à son tour sécrète l’ACTH
2. Puis l’ACTH agit sur les glandes surrénales pour  libérer du cortisol dans la circulation

Le cortisol modifie l’immunité, le métabolisme et la barrière intestinale

1. Signaux périphériques intestinaux

• CRH périphérique agit sur les neurones entériques, les cellules épithéliales et  les cellules immunitaires y compris les mastocytes et l’activation des mastocytes provoque leur dégranulation autrement dit la libération de médiateurs inflammatoires  tel que:

• TNF-α
• IL-1β
• tryptase
• histamine

Ces molécules vont perturber directement la barrière intestinale

1. Système nerveux autonome

• ↓ tonus parasympathique (nerf vague)
• ↑ tonus sympathique

Le résultat de la phase d’activation initiale est l’inflammation

2. Signalisation intracellulaire (dans les entérocytes)

Récepteurs activés :

• CRH-R1
• TNF-R1

Cascade moléculaire :

Voie 1 :

1. Activation protéine G (Gq/11)
2. Activation de PLCβ
3. Production de :
   • IP3
   • DAG
4. IP3 → libération de Ca²⁺ intracellulaire

Voie 2 :

• Activation de NF-κB
  Facteur de transcription pro-inflammatoire

Rôle du calcium

Le Ca²⁺ active :
Calmoduline

Puis :
activation de MLCK

Résultat final :

Activation + augmentation de l’expression de MLCK

3. Fonction de MLCK

Réaction clé :

MLCK catalyse :

MLC + ATP → MLC phosphorylée (MLC-P)

Conséquence mécanique :

Sans stress :

• faible phosphorylation
• cytosquelette stable
• jonctions serrées intactes

Sous stress :

• ↑ phosphorylation de MLC
• contraction du cytosquelette actine-myosine

Cela tire mécaniquement sur les jonctions serrées

4. Désorganisation des tight junctions

Structure normale :

Protéines clés :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1 / ZO-2

Elles assurent l’étanchéité entre cellules

Après activation de MLCK :

4 effets majeurs :

1. Contraction actomyosine
2. Détachement de ZO-1
3. Internalisation d’occludine
4. Réorganisation des claudines

Résultat :

Ouverture des espaces entre cellules
↑ perméabilité paracellulaire

5. Conséquences immunologiques

Une fois la barrière ouverte :

Passage de molécules :

• LPS (lipopolysaccharides)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Les macrophages détectent ces éléments via :
TLR4

Production de cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Conséquence :

inflammation :

• locale (intestin)
• systémique (corps entier)

6. Boucle d’auto-entretien (cercle vicieux)

Le système s’auto-amplifie :

1. Stress
2. Activation mastocytes
3. ↑ cytokines
4. ↑ MLCK
5. ↑ perméabilité
6. entrée de toxines
7. ↑ inflammation

Retour au stress et aggravation

Ajout du microbiote :

• Dysbiose (déséquilibre bactérien)
• ↓ butyrate (protecteur intestinal)

aggrave la situation

7. Régulation fine de MLCK

Régulation transcriptionnelle :

Facteurs activant MLCK :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

Régulation post-traductionnelle :

• phosphorylation par kinases (PKC, MAPK)
• interaction avec cytosquelette

Modulateurs :

Inhibiteurs naturels :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants (N-acétylcystéine)

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif
• dysbiose

8. Preuves expérimentales

Inhibition de MLCK :

• ML-7 (inhibiteur)
  restaure la barrière intestinale

Modèles génétiques :

• Knockout MLCK → résistance à l’hyperperméabilité
• Surexpression MLCK → perméabilité augmentée

Modèles de stress :

• ↑ MLCK
• ↑ MLC phosphorylée
• ↑ perméabilité

effet bloqué si MLCK inhibée

🧩 Conclusion globale

MLCK agit comme :

un interrupteur biomécanique

Il traduit :

• des signaux psychologiques (stress)
• en une réponse physique :
  ouverture de la barrière intestinale

Résumé ultra-synthétique

Stress → CRH + cytokines → ↑ Ca²⁺ → calmoduline → MLCK →
phosphorylation MLC → contraction → ouverture jonctions →
perméabilité → inflammation → cercle vicieux

Ce que ça implique (important)

Ce mécanisme est impliqué dans :

• syndrome de l’intestin irritable (SII)
• maladies inflammatoires intestinales (MICI)
• troubles métaboliques
• troubles neuropsychiatriques (via axe intestin-cerveau)

Si tu veux, je peux aussi :

• te simplifier ça en schéma mental ultra simple
• ou te faire une version “niveau médecine / concours”
• ou relier ça à des symptômes concrets

Dis-moi

Fais-moi une version niveau médecine / concours

Parfait — on passe en mode médecine / concours, avec une structuration rigoureuse, des mots-clés, des enchaînements mécanistiques précis et ce qu’on attend typiquement dans une copie d’examen.

🧠 STRESS ET HYPERPERMÉABILITÉ INTESTINALE

Rôle central de MLCK — Version niveau concours

1. PHYSIOPATHOLOGIE GÉNÉRALE

L’hyperperméabilité intestinale induite par le stress repose sur l’activation de :

l’axe cerveau–intestin
les voies inflammatoires
la contraction du cytosquelette actomyosine via MLCK

1. ACTIVATION PAR LE STRESS
2. Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

Stress → Hypothalamus → CRH → Hypophyse → ACTH → Corticosurrénale → Cortisol

Effets :

• modulation immunitaire
• altération barrière intestinale
• potentialisation inflammation

2. CRH périphérique

Agit sur :

• neurones entériques
• mastocytes
• entérocytes

Activation mastocytaire → dégranulation :

• TNF-α
• IL-1β
• histamine
• tryptase

3. Système nerveux autonome

• ↓ tonus vagal (parasympathique)
• ↑ tonus sympathique

favorise inflammation + altération épithéliale

III. SIGNALISATION INTRACELLULAIRE

Récepteurs impliqués :

• CRH-R1
• TNF-R1

Voies de signalisation :

1. Voie Ca²⁺-dépendante

Gq → PLCβ → IP3 + DAG
IP3 → libération Ca²⁺ (RE)

2. Activation calmoduline

Ca²⁺ + calmoduline → complexe actif

active MLCK

3. Voie transcriptionnelle

Activation de NF-κB
→ ↑ transcription du gène MLCK

1. MLCK : MÉCANISME D’ACTION

Réaction enzymatique clé

MLC+ATP→MLC−P+ADPMLC + ATP \rightarrow MLC{-}P + ADPMLC+ATP→MLC−P+ADP

Conséquence :

phosphorylation des chaînes légères de myosine (MLC)

→ activation interaction actine-myosine
→ contraction du cytosquelette périjonctionnel

1. ALTÉRATION DES TIGHT JUNCTIONS

Structure normale :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1, ZO-2

Effets de MLCK :

1. Contraction actomyosine
2. Désancrage de ZO-1
3. Endocytose d’occludine
4. Redistribution des claudines

Conséquence :

ouverture de la voie paracellulaire
augmentation perméabilité intestinale

1. CONSÉQUENCES IMMUNOLOGIQUES

Translocation antigénique :

• LPS (Gram -)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Reconnaissance via TLR4

→ activation macrophages

Production cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Résultat :

inflammation :

• locale (muqueuse intestinale)
• systémique

VII. BOUCLE D’ENTRETIEN

Hyperperméabilité → passage antigènes → inflammation → cytokines → ↑ MLCK → hyperperméabilité

cercle vicieux

Rôle du microbiote :

• dysbiose
• ↓ butyrate

perte effet protecteur épithélial

VIII. RÉGULATION DE MLCK

1. Transcriptionnelle :

Facteurs :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

2. Post-traductionnelle :

• phosphorylation (PKC, MAPK)
• interaction cytosquelette

3. Modulateurs

Inhibiteurs :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif

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Introduction

Le syndrome du côlon irritable (SCI), est classé comme une maladie intestinale fonctionnelle. Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique des maladies intestinales. En cas de «syndrome du côlon irritable pur», l’efficacité du traitement est désormais confirmée (des centaines de patients traités avec succès) et il  en va de même pour le SCI associé à une colite non spécifique. Maintenant, nous commençons à traiter avec succès les patients atteints de Maladies Inflammatoires de l’Intestin (MII). Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à ces anomalies.

Le Syndrome de Côlon Irritable est une maladie chronique du tractus gastro-intestinal inférieur qui affecte jusqu’à 15% des adultes dans le monde.  Difficilement caractérisés par des anomalies structurelles, une infection ou des troubles métaboliques, les mécanismes sous-jacents du SCI sont restés flous pendant de nombreuses années, mais des recherches récentes ont conduit à une meilleure compréhension de cette pathologie. En conséquence, le SCI est souvent appelé côlon spastique, nerveux ou irritable. Sa caractéristique est une douleur ou une gêne abdominale associée à un changement de consistance et / ou de fréquence des selles.

La fréquence du Syndrome du Côlon Irritable dans une population donnée dépend, en partie, de l’origine ethnique et culturelle et des critères utilisés pour diagnostiquer la maladie. 8 à 20% des adultes dans le monde occidental rapportent des symptômes compatibles avec le SCI (environ 65% d’entre eux sont des femmes). L’Asie et l’Afrique ont des taux similaires à ceux du monde occidental. En Inde, le SCI est plus fréquent chez les hommes, bien qu’il soit possible que cela résulte de différences dans la déclaration des symptômes et l’utilisation des soins de santé entre les sexes.

Les symptômes du Syndrome du Côlon Irritable peuvent inclure des douleurs abdominales, une distension, des ballonnements, une indigestion et divers symptômes de défécation. Il existe trois sous-catégories de SCI, selon les principaux symptômes dont :

• Des douleurs associées à la diarrhée;
• Des douleurs associées à de la constipation;
• Des douleurs associées à de la diarrhée alternant avec de la constipation.

Les principales caractéristiques du syndrome comprennent la motilité, la sensation et le dysfonctionnement du système nerveux central. Un dysfonctionnement de la motilité peut se manifester par des spasmes musculaires; les contractions peuvent être très lentes ou rapides. Une sensibilité accrue aux stimuli provoque des douleurs et une gêne abdominale.  La recherche estime que de nombreux patients atteints du Syndrome du Côlon Irritable ont des contractions coliques désorganisées et sensiblement plus intenses que les témoins normaux. Le SCI n’est pas un trouble psychiatrique, bien qu’il soit lié au stress émotionnel et social, qui peut affecter à la fois l’apparition et la gravité des symptômes. Les patients sujets au Syndrome du Côlon Irritable souffrent d’un taux disproportionnellement plus élevé de comorbidité avec d’autres troubles, tels que la fibromyalgie, la fatigue chronique, les douleurs pelviennes et les troubles psychiatriques (angoisse, dépression..) ainsi que les autres maladies dont l’étiologie reste inconnue. Nous sommes définitivement convaincus que le SCI est directement lié aux troubles de fonctionnement du système limbique en raison de la réponse thérapeutique définitive que nous avons obtenu avec les patients concernés.

Pour expliquer clairement comment le système est perturbé et comment il crée d’innombrables maladies actuellement considérées comme incurables alors que notre centre parvient à les traiter de manière curative et définitive, nous allons commencer par le stress et le traumatisme.

I. Définition scientifique du stress

Le stress est une réponse biologique et psychologique d’adaptation de l’organisme face à une situation perçue comme une menace, un défi ou une contrainte (appelée facteur de stress).

Scientifiquement, le stress correspond à l’ensemble des réactions neurobiologiques, hormonales, cognitives et comportementales mobilisées pour maintenir l’homéostasie (l’équilibre interne du corps).

1. Le concept moderne du stress a été formalisé par Hans Selye au XXe siècle.

Sur le plan physiologique, le stress est une réaction adaptative non spécifique de l’organisme à toute demande qui lui est faite (Selye).

1. En psychologie

Le stress est défini comme une transaction dynamique entre l’individu et son environnement, dans laquelle la situation est évaluée comme dépassant ses ressources et menaçant son bien-être.

Cette définition provient des travaux de Richard Lazarus et Folkman intitulés « Le modèle transactionnel ».

II. Mécanisme du circuit du stress

                         Fig 1 : Image illustrant une situation de stress

Sur l’image ci-dessus, on aperçoit clairement une situation de stress qui est déclenchée par deux types de facteurs:

• Le facteur de stress physique

Cela correspond à la douleur, provoquée par une lésion mécanique et capté par les nocicepteurs mécaniques et polymodaux ainsi que les terminaisons nerveuses libres. Sous la peau et dans les tissus, il existe des terminaisons nerveuses libres. Certaines ne réagissent qu’à la pression forte (nocicepteurs mécaniques), d’autres réagissent à tout : pression, chaleur extrême, brûlure chimique (polymodaux). Ce sont elles qui détectent l’agression. Une fois l’alarme déclenchée, le signal électrique doit voyager. Il emprunte deux types de « câbles électriques » :

• Les fibres Aδ: Grosses et rapides. Elles transmettent la douleur vive et immédiate.
• Les fibres C : Minces et lentes. Elles transmettent la douleur secondaire, sourde et diffuse (le lancement qui persiste après le choc).

• pour parvenir au corps cellulaire du neurone sensitif qui est dans le ganglion spinal (Cf. Fig. 2). Puis l’information douloureuse entre dans la moelle par la racine dorsale et la connexion se fait avec le 2ème nerf sensitif dans les Lames de Rexed 1,2,5 (I, II, V) qui sont des couches anatomiques de la moelle. Les couches numéro I, II et V sont les zones spécifiquement dédiées à la réception et au tri des signaux de la douleur.

                            Fig 2 : Mécanisme du circuit du stress physique

Le 2^ème nerf sensitif, celui qui a reçu le relais dans les lames de Rexed de la moelle épinière, va se charger de faire monter le signal vers les centres supérieurs. Ainsi après décussation ou croisement, il passe du côté opposé de la moelle et puis remonte par la voie spinothalamique contra-latérale.

                                    Fig. 3 : La voie spinothalamique

La voie spinothalamique dans le bulbe est située dans la partie latérale, en position dorso-latérale, proche du noyau spinal du trijumeau.  Elle fait partie du système antérolatéral.

             Fig. 4 : La voie spinothalamique et système antérolatéral dans le bulbe rachidien

Les connexions au niveau bulbaire1. Collatérales vers la formation réticulée, participent à la voie spinoréticulaire, impliquée dans la composante émotionnelle de la douleur avec une projection ultérieure vers noyaux intralaminaires du thalamus

2. Connexions avec le noyau spinal du trijumeau

Intégration de la douleur corporelle + la douleur faciale

3. Participation à la voie spinoparabrachiale (indirecte), relais vers les centres autonomes

 La voie spinothalamique dans le pont :

              Fig 5 : La voie spinothalamique dans le pont

  Les connexions au niveau du pont

1. Formation réticulée pontique : modulation de la vigilance, participation aux réponses végétatives à la douleur
2. Substance grise périaqueducale (via projections ascendantes), connexion indirecte, début des mécanismes de modulation descendante

 3.Complexe para-brachial : Projection vers hypothalamus, réponse neurovégétative, composante affective

La voie spinothalamique dans le mésencéphale:
Les connexions mésencéphaliques majeures

1. Substance grise périaqueducale (SGPA / PAG)

Centre majeur de modulation de la douleur, déclenche voie descendante inhibitrice, active noyau du raphé magnus → inhibition médullaire

2. Colliculus supérieur (collatérales mineures), réflexes d’orientation vers stimulus nociceptif
3. Formation réticulée mésencéphalique : Composante éveil / alerte.

Thalamus (relais majeur)

Fig. 6  Thalamus et voie spinothalamique

Noyaux thalamiques

VPL (ventro-postéro-latéral) → douleur du corps

Noyaux intralaminaires → composante émotionnelle

Au niveau du cortex cérébral (perception consciente), c’est le cortex somatosensoriel primaire qui reçoit l’information et détermine  la localisation de la douleur et son Intensité.

• Autres régions activées
• Cortex somatosensoriel secondaire (S2)
• Insula → ressenti corporel
• Cortex cingulaire antérieur → souffrance / émotion
• Amygdale → peur, fuite

 Le facteur de stress psychologique, la peur: 

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est de détecter un danger et de déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

• Détection rapide du danger : Cette détection va se faire par les organes de sens : Visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique)
• Puis l’information est transmise au thalamus
• Et du thalamus vers l’amygdale,

Cette transmission se fait par deux voies différentes (selon Ledoux), la voie rapide est directe sans passer par le cerveau, mais elle est peu précise et est subconsciente (la confusion entre une corde et un serpent est possible) et la voie lente corticale qui passe d’abord au cortex sensoriel avant d’arriver à l’amygdale et qui est plus précise et détaillée (consciente).

Fig. 7 Les voies de la peur vers l’amygdale

1. Réponses de l’organisme au stress 

1. Réponse au facteur de stress physique

L’information arrive à l’hypothalamus (par les noyaux parabrachiaux et/ou par l’amygdale) , qui lance la procédure de fight and flight.

a) réponse autonome (immédiate) (Via l’hypothalamus et le tronc cérébral)

• Activation du système sympathique :

Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction des artères abdominales et périphériques, vasodilatation des artères musculaires, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition de la motilité digestive et diminution temporaire de la production d’urine car le corps privilégie les fonctions vitales (cœur, muscles). Le flux sanguin vers les reins diminue → filtration réduite → moins d’urine produite à court terme. Parfois besoin urgent d’uriner (effet paradoxal). Cela correspond à la réaction « fight or flight ».

Fig.8 La stimulation des cellules souches

L’adrénaline libérée va agir sur tous les tissus, y compris sur la moelle osseuse.  Les cellules souches sont stimulées pour devenir mûres et celles-ci sont mobilisées vers la circulation et incitées à déclencher l’inflammation car le système prévoit l’infection et par conséquence la défense (ce chapitre sera détaillé plus tard dans le cadre de stress chronique).

b) L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) 

   Fig 9. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

   L’axe HHS provoque la libération du cortisol qui est anti-inflammatoire dans la phase aiguë.

2) Réponse au facteur de stress psychologique (la peur)

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est : détecter un danger et déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

Détection rapide du danger : cette détection va se faire par les organes de sens : visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique).

 Les informations arrivent au thalamus, qui agit comme un centre de tri.

Entre le thalamus et l’amygdale, il existe deux voies de transmission (modèle de LeDoux) :

Fig 10. Les deux voies de transmission de la peur

• Voie rapide (subconsciente). Thalamus → Amygdale : Très rapide, Grossière, Permet une réaction immédiate (la fuite).Voie lente (corticale). Thalamus → Cortex sensoriel → Amygdale : Plus précise, plus lente, analyse détaillée.

1. Réponses déclenchées par l’amygdale

 1.1 Réponse autonome (immédiate)

Via l’hypothalamus et le tronc cérébral : activation du système sympathique avec tachycardie, augmentation de la pression artérielle, vasoconstriction périphérique, mydriase, bronchodilatation, sudation, inhibition digestive.

Cela correspond à la réaction « fight or flight ».

1. a) Activation sympathique (globale), Voie :

• Amygdale → noyau central
• Projection vers hypothalamus latéral
• Activation des centres sympathiques bulbaires
• Descente vers la moelle thoraco-lombaire (T1–L2)

Tachycardie, voie précise : Amygdale → hypothalamus : Activation des neurones sympathiques préganglionnaires (T1–T5), Synapse dans les ganglions cervicaux, Fibres postganglionnaires → cœur.

Neurotransmetteur : noradrénaline, récepteur bêta.

1. b) Les deux grands types de récepteurs impliqués

Vasoconstriction ou vasodilatation, voie : Amygdale → hypothalamus latéral, Activation sympathique médullaire, Fibres postganglionnaires → vaisseaux périphériques Neurotransmetteur : Noradrénaline

La noradrénaline agit principalement sur deux types de récepteurs :

• Récepteurs α1 (alpha-1) → vasoconstriction (artères du tube digestif)

α1 → protéine Gq → ↑ IP3 + Ca²⁺ et Ca²⁺ → contraction → vasoconstriction

• Récepteurs β2 (bêta-2) → vasodilatation (les artères des muscles squelettiques)

β2 → protéine Gs → ↑ AMPc inhibe la contraction → relaxation

➡️ Résultat : diminution du débit sanguin digestif

 Mydriase

Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Neurones préganglionnaires T1, Synapse dans le ganglion cervical supérieur, Fibres postganglionnaires → muscle dilatateur de l’iris. Récepteur : α₁

Sudation

Voie particulière (piège !) : Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Fibres postganglionnaires → glandes sudoripares (ACH muscarinique)

Tableau ultra-synthèse

 Ce sont des noyaux du bulbe rachidien qui commandent le tonus sympathique en permanence et lors des réponses émotionnelles (via l’amygdale).

1. c) RVLM – (Rostral Ventrolateral Medulla)

Localisation : Bulbe rachidien ventro-latéral

Rôle : Centre majeur du tonus sympathique, Maintient la pression artérielle, Active les neurones sympathiques médullaires.

Connexions :

• Reçoit des projections de : Hypothalamus et Amygdale (indirectement)
• Projette vers : Colonnes intermédio-latérales (T1–L2) de la moelle

1. d) NTS – Noyau du tractus solitaire

Localisation : Bulbe dorsal

Rôle : Intègre les afférences viscérales, Baro- et chémorécepteurs, Module l’activité sympathique (plutôt régulation que commande directe).

1. e) CVLM – Caudal Ventrolateral Medulla

Localisation :  Bulbe ventro-latéral caudal

Rôle : Inhibiteur du RVLM, Participe au réflexe barorécepteur

 Piège classique :

• CVLM ≠ centre sympathique actif
•  rôle freinateur

1. f) Formation réticulée bulbaire

Rôle : Ajustement global du tonus autonome, Lien émotions ↔ réponses végétatives.

1.2  Réponse hormonale

• Hypothalamus → hypophyse → surrénales
• Adrénaline + cortisol

1.3 Réponse comportementale

• Fuite explosive
• Hypervigilance

➡️ Peur = mécanisme normal, adaptatif et réversible

En résumé, ce stress, qui est un mécanisme physiologique, va aider cette gazelle à devenir plus courageuse et plus puissante, à tel point qu’elle va se tourner et va tuer le félin par un coup de corne dans le ventre. Et puis elle va aller se reposer dans un coin jusqu’à la guérison de ses blessures.

Après la guérison, deux situations complètement différentes vont se présenter :

• La Gazelle n’a pas été traumatisée : elle va avoir une vie normale
• La Gazelle a été traumatisée.

Dans ce dernier cas de figure, il va y avoir beaucoup de maladies et/ou de problèmes qui vont en découler.

Pour comprendre cela, nous allons voir ce système en détail :

2.  Le mécanisme des émotions

En 1937, dans son article scientifique intitulé “A Proposed Mechanism of Emotion”,Papez cherchait à expliquer le fonctionnement des émotions dans le cerveau. Il a proposé un circuit neuronal fermé, aujourd’hui appelé circuit de Papez, reliant plusieurs structures cérébrales.

Fig 11. Circuit de Papez

Même si son modèle a été modifié ensuite (notamment avec le concept de système limbique), il reste une base historique majeure en neurosciences. Et puis on s’est rendu compte que ce système est beaucoup plus complexe et fait intervenir beaucoup de noyaux pour nous donner cette chance énorme d’avoir autant d’émotions et de plaisirs divers et variés.

Fig 12. Le réseau de l’amygdale et de l’hippocampe dans le circuit de Papez

En résumé, l’information arrive à tous ces noyaux dans leur réseau respectif et l’amygdale avec l’hippocampe jouent un rôle important, l’un dans l’encodage de la valeur émotionnelle et l’autre dans l’enregistrement du contexte du lieu de traumatisme. Par exemple, pour cette gazelle, tout l’environnement va être enregistré subconsciemment ), mais le félin est enregistré consciemment.  Puis le BLA stimule le BNST et celui-ci stimule le DMH et le PVN qui, à son tour, va agir sur le système sympathique et l’axe HHS (cf. plus haut).

L’amygdale est aussi en relation avec le cortex préfrontal qui a une action d’inhibition sur l’amygdale. Dans certaines conditions l’amygdale devient hyperactive et n’est plus sous contrôle du PFC (PreFrontal Cortex). Dans ces conditions, le stress est dominant et le patient est extrêmement anxieux.

Fig 13. Le système limbique

2.1 Quand et comment la peur devient traumatique 

Qu’est-ce qu’un traumatisme ? Un traumatisme survient quand la menace est extrême, la douleur et la peur sont intenses, il y a une impuissance, la situation déborde les capacités d’adaptation. Ici l’attaque avec griffes, et le sentiment de mort imminent peut être considéré  potentiellement traumatique.

Dans ces situations il y a :

1. Encodage anormal du souvenir traumatique
2. L’amygdale est hyperactive et sur-encode la peur, y associe fortement les stimuli au danger.
3. L’hippocampe est inhibé par le cortisol, ce qui entraîne un mauvais encodage du contexte (temps, lieu), un souvenir fragmenté et non daté.

Résultat : Le cerveau ne classe pas l’événement comme « passé ».

1. Défaillance du cortex préfrontal :

Normalement, le cortex préfrontal  inhibe l’amygdale, rassure en disant (« c’est fini »), calme toi …..

Sous traumatisme : activité diminuée, perte du contrôle top-down et l’amygdale reste hyperactive.

Manifestations possibles chez la gazelle :

1. a) Hypervigilance

Réaction excessive au moindre bruit, fuite inappropriée.

1. b) Réexpériences (équivalent animal)

Réactivation de la peur face à des stimuli similaires, Réactions automatiques non adaptées.

1. c) Évitement : Abandon de zones pourtant sûres, Modification des comportements alimentaires.
2. d) Sidération possible : Immobilité (freeze), Défaillance de la fuite.

Différence clé à retenir

Message fondamental

Le PTSD n’est pas un excès de peur, mais une mémoire de survie qui ne s’éteint pas.

Le traumatisme comme conditionnement pavlovien

Rappel du conditionnement pavlovien (classique)

Schéma simple : Stimulus neutre (SN) + stimulus aversif (SI) donne une réponse de peur. Après répétition ou intensité extrême, le stimulus neutre donne une réponse de peur.

Dans le trauma, une seule exposition peut suffire.

Le traumatisme = conditionnement pavlovien extrême

Stimulus inconditionnel (SI) : Attaque du prédateur, Douleur, Menace de mort

Déclenche automatiquement : Peur intense, Stress maximal, Réponses neurovégétatives.

Tous les éléments présents au moment du trauma peuvent devenir des déclencheurs ou Stimuli conditionnels (SC) : Odeur de l’herbe, Couleur du sol, Bruit du vent, Heure de la journée, Sensation corporelle (accélération cardiaque), Type de paysage (les collines, les cours d’eaux, herbes, fleurs, parfums des fleurs et des herbes…..), Les autres animaux, Les arbres, Bref une infinité d’éléments. Ainsi chaque élément peut devenir un déclencheur indépendant.

La BLA : le cœur émotionnel de la mémoire du stress

La BLA reçoit des informations sensorielles (thalamus + cortex), des signaux contextuels (hippocampe) et des signaux cognitifs (cortex préfrontal). Elle ne déclenche pas seulement la peur : elle associe un événement à une valeur émotionnelle forte (danger, stress, menace). Résultat : la BLA agit comme un amplificateur émotionnel des souvenirs.

Stress et encodage mnésique : ce qui se passe au moment du stress.

Lors d’un stress :

Activation neurochimique : libération de noradrénaline (locus coeruleus) et libération de cortisol (axe HPA) et la BLA est très riche en récepteurs :

• β-adrénergiques (noradrénaline)
• Glucocorticoïdes (cortisol)

Ces neuromodulateurs boostent l’activité synaptique dans la BLA.

Neuroplasticité dans la BLA : la clé de l’amplification

 Plasticité synaptique (LTP)

Dans la BLA :

• ↑ Potentialisation à long terme (LTP)
• ↑ entrée de Ca²⁺ via NMDA
• Activation de CaMKII, PKA, MAPK

Les synapses associées au stress deviennent  plus fortes , plus réactives, plus durables.

Un stimulus neutre associé au stress devient émotionnellement chargé.

 Plasticité structurale

Le stress (surtout chronique) entraîne : ↑ densité des épines dendritiques dans la BLA ,↑ ramification dendritique, ↑ connectivité intra-amygdalienne.

La BLA devient hyperplastique . Contrairement à l’hippocampe (où le stress peut réduire laplasticité),.

1) Potentialisation à long terme (LTP)

La LTP est une augmentation durable de l’efficacité de la transmission synaptique après une stimulation répétée et intense d’une synapse. Elle est surtout étudiée dans l’hippocampe (mémoire déclarative).

⚡ 2) ↑ Entrée de Ca²⁺ via les récepteurs NMDA

Le mécanisme clé débute au niveau des récepteurs NMDA :

1. Le glutamate est libéré par le neurone présynaptique.
2. Les récepteurs AMPA s’activent → dépolarisation postsynaptique.
3. Cette dépolarisation enlève le blocage au Mg²⁺ des récepteurs NMDA.
4. Les récepteurs NMDA s’ouvrent → entrée massive de Ca²⁺ dans la cellule.

Le Ca²⁺ est le signal déclencheur principal de la LTP.

3) Activation des kinases intracellulaires

L’augmentation du Ca²⁺ active plusieurs enzymes clés :

CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II)

• Activée directement par le complexe Ca²⁺/calmoduline
• Phosphoryle les récepteurs AMPA
• Augmente leur conductance
• Favorise l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane

Ce qui entraîne un renforcement rapide de la synapse (phase précoce de la LTP). 

 PKA (Protein Kinase A)

• Activée via l’AMPc
• Participe à la stabilisation de la LTP
• Impliquée dans les changements transcriptionnels

 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)

• Active des facteurs de transcription (ex : CREB)
• Permet la synthèse de nouvelles protéines
• Nécessaire pour la LTP tardive (L-LTP)

Résultat final

Augmentation du nombre et de l’efficacité des récepteurs AMPA, modifications structurelles (épines dendritiques), renforcement durable de la synapse

Résumé en chaîne logique

Stimulation intense →Activation AMPA →Activation NMDA →↑ Ca²⁺ → Activation CaMKII / PKA / MAPK →↑ Récepteurs AMPA + modifications structurelles → LTP (mémoire)

La relation entre le stress et l’inflammation: 

Réponses immunitaires induites par le stress dans la périphérie et leurs mécanismes .

Mobilisation des leucocytes induite par le stress à partir de la moelle osseuse: 

Des études sur des rongeurs, principalement avec un stress répété de défaite sociale, ont montré que le stress modifie le nombre, la distribution et les propriétés des leucocytes . En général, le stress chronique diminue les lymphocytes, tels que les cellules T et les cellules B, tandis qu’il augmente les cellules myéloïdes, telles que les neutrophiles et les monocytes, dans le sang et la moelle osseuse. Ces changements pourraient être dus à une altération de la différenciation et de la prolifération des leucocytes dans la moelle osseuse et de leur sortie vers la circulation. Ces ensembles de leucocytes ne se comportent pas de la même manière après la cessation du stress. L’augmentation des neutrophiles et la diminution  des cellules B se maintiennent pendant plusieurs jours après le dernier stress, tandis que d’autres changements leucocytaires disparaissent. Le stress aigu pourrait induire des changements similaires dans les leucocytes que le stress chronique, car la diminution des lymphocytes et l’augmentation des cellules myéloïdes étaient perceptibles immédiatement après une exposition unique de 2 heures au stress de défaite sociale. Cependant, les effets du stress aigu peuvent être moins durables. Seule une augmentation des neutrophiles, mais pas une augmentation des monocytes, a été observée 12 heures après une exposition unique de 2 heures au stress de défaite sociale. Ces résultats indiquent que le stress chronique induit des changements leucocytaires plus durables que le stress aigu et que l’augmentation des neutrophiles dure plus longtemps que les changements dans d’autres sous-ensembles de leucocytes.

Rôles des systèmes autonome et neuroendocrinien

La mobilisation des leucocytes de la moelle osseuse induite par le stress est principalement médiée par les systèmes autonome et neuroendocrinien. L’activation du système nerveux sympathique lors du stress induit la libération de noradrénaline et d’adrénaline dans le sang et les tissus. Ces neurotransmetteurs activent les récepteurs adrénergiques sur les leucocytes et les cellules environnantes (par exemple, les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse), ce qui conduit à la mobilisation des leucocytes induite par le stress. L’activation sympathique tsf être suffisante pour ces effets, car le traitement systémique avec l’isoprénaline, un agoniste β-adrénergique non sélectif, diminue les lymphocytes et augmente les monocytes et les granulocytes dans la moelle o/*-Ces récepteurs adrénergiques pourraient favoriser la différenciation et la prolifération des cellules myéloïdes. Ils pourraient également réduire l’expression du ligand du motif C-X-C (CXCL) 12 sur les ostéoblastes et les cellules souches mésenchymateuses qui retiennent les cellules myéloïdes dans la moelle osseuse via le récepteur de chimiokine du motif C-X-C (CXCR) 4. De plus, le stress active l’axe HPA et augmente le taux de glucocorticoïdes dans le sang. Les glucocorticoïdes agissent directement sur les cellules myéloïdes et lymphoïdes pour supprimer les réponses inflammatoires. Ils favorisent également l’apoptose des cellules T, des macro phages et des cellules dendritiques, ce qui entraîne une inhibition des réponses immunitaires. Cependant, après un stress chronique, les monocytes et les macrophages développent une résistance aux glucocorticoïdes ou une sensibilité réduite aux glucocorticoïdes chez les souris et les humains, ce qui désinhibe les réponses inflammatoires. Parallèlement, les glucocorticoïdes favorisent les réponses immunitaires innées au stress en supprimant la voie CXCL12-CXCR4 qui retient les cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et en augmentant la libération de cytokines par ces cellules, puisque la métyrapone, un inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes, a empêché toutes ces réponses.

Rôles des cytokines et des chimiokines :

Le stress affecte l’expression de diverses cytokines et chimiokines dans la moelle osseuse et la circulation, contribuant probablement aux réponses immunitaires induites par le stress. Des cytokines distinctes mais qui se chevauchent régulent la prolifération et la mobilisation des neutrophiles et des monocytes. Le G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor) favorise généralement la prolifération et la mobilisation des neutrophiles, mais pas exclusivement. On pense que le G-CSF active le système nerveux sympathique localement dans la moelle osseuse, conduisant à la mobilisation des neutrophiles. CXCl 1*2 et leur récepteur CXCR2 stimulent également la mobilisation des neutrophiles. Le M-CSF(macrophage colony-stimulating factor)  et le GM-CSF ( Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) augmentent la prolifération et mobilisation des monocytes, et la chimiokine à motif C-C 2 (CCL2) (chemokine ligand 2 , aussi appelée monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) et son récepteur C-C chimiokine de type 2 (CCR2) stimulent la mobilisation des monocytes. Le stress augmente les niveaux de G-CSF dans le sang. Comme l’IL-17 favorise la mobilisation des neutrophiles via la sécrétion de G-CSF, le stress de contention augmente les neutrophiles âgés via l’IL-17A, vraisemblablement dérivée des cellules T helper 17 (Th17) intestinales. Étant donné que cette mobilisation des neutrophiles dépend des bactéries filamenteuses segmentées dans l’intestin, l’IL-17A pourrait relier le microbiote intestinal et la réponse immunitaire innée au stress. En effet, le stress affecte le microbiote intestinal qui est associé à la susceptibilité au stress et l’influence. Bien que le mécanisme reste insaisissable, il a été démontré que le microbiote intestinal est régulé par de multiples voies, telles que les nerfs vagues, les glucocorticoïdes, les leucocytes et les cytokines sécrétées. Cependant, les effets du stress sur les taux d’IL-17 circulants varient selon les études, et il reste à établir si l’IL-17A intervient dans la mobilisation des neutrophiles sous stress. De plus, le stress augmente les taux de CXCL2 et de CCL2 dans le sang et le cerveau. Cette augmentation de CCL2 n’est pas essentielle à la mobilisation des monocytes induite par le stress dans la circulation puisque la suppression de CCR2 ne l’a pas affectée. Au contraire, l’augmentation de CCL2 dans le cerveau est cruciale pour l’infiltration des monocytes induite par le stress dans le cerveau.

Les effets du stress sur le système immunitaire via plusieurs organes

Le stress peut affecter la rate et les ganglions lymphatiques via la projection du système nerveux sympathique, au moins en partie. Le stress aigu induirait une libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques de la rate, qui agit sur les lymphocytes T choline-acétyltransférase-positifs (ChAT + ) via les adrénocepteurs β2. Ces lymphocytes T de la rate libèrent ensuite de l’acétylcholine et inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages. Cette voie anti-inflammatoire est bénéfique dans divers modèles de maladies inflammatoires, notamment les lésions rénales aiguës ischémiques et peut être activée par les nerfs vagues connectés aux nerfs sympathiques spléniques. Le stress chronique, tel que les chocs électriques répétés au pied ou le stress de contention, augmente les cellules T CD4 + avec une glycolyse et une phosphorylation oxydative réduites ainsi qu’une fission mitochondriale dans la rate et les ganglions lymphatiques. Ce remodelage métabolique semble contribuer à l’anxiété élevée induite par le stress. Le stress chronique peut également augmenter les cellules plasmatiques spléniques et améliorer les réponses immunitaires dépendantes des anticorps en activant les régions cérébrales liées au stress, telles que le noyau central de l’amygdale et le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, ainsi que les nerfs spléniques. Cette amélioration des réponses humorales ne se produit que lorsque le stress est faible et ne provoque pas de libération de glucocorticoïdes, de sorte qu’elle ne se produit pas en cas de stress de contrainte accompagné de libération de glucocorticoïdes. Ainsi, l’immunité humorale est régulée différemment en fonction des conditions de stress. Le stress peut également affecter les organes périphériques non immunisés, car le stress aigu augmenterait la libération d’IL-6 par les adipocytes bruns par le biais d’actions sympathiques directes. Collectivement, les interactions entre plusieurs organes, notamment la moelle osseuse, la rate, l’intestin et le tissu adipeux brun, façonnent les réponses immunitaires innées et adaptatives induites par le stress d’une manière qui dépend des conditions de stress.

Rôles des cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse.

Les réponses immunitaires induites par le stress décrites ci-dessus affectent les fonctions neuronales et contribuent aux changements comportementaux induits par le stress. Il existe de multiples barrières entre le cerveau et la périphérie, et les leucocytes existent rarement dans le parenchyme cérébral en bonne santé. Néanmoins, on pense que les cellules myéloïdes, telles que les monocytes, infiltrent les espaces périvasculaires du cerveau, en particulier en cas de stress chronique. Les monocytes circulants adhèrent aux cellules endothéliales vasculaires du cerveau et pénètrent dans l’espace périvasculaire. Parallèlement, une étude élégante sur la transplantation du crâne a démontré la voie directe des cellules myéloïdes de la moelle osseuse du crâne à la dure-mère, sautant l’entrée dans la circulation. Les cellules myéloïdes durales devraient encore pénétrer un autre type de barrière, l’arachnoïde et la pie-mère situés en dessous, pour atteindre le parenchyme cérébral. Le stress répété de défaite sociale augmente les monocytes périvasculaires d’une manière dépendante de CCR2. Il a été rapporté que CCL2, un ligand de CCR2, augmente dans la microglie après un stress répété de défaite sociale, suggérant que le CCL2 dérivé de la microglie recrute les monocytes périvasculaires via CCR2. Les souris dépourvues de CCR2 atténuent l’anxiété élevée induite par le stress répété de la défaite sociale et l’infiltration cérébrale concomitante de monocytes, suggérant le rôle anxiogène des monocytes transmissibles par le sang. Le stress répété de la défaite sociale mobilise également les neutrophiles dans la circulation, et cette augmentation des neutrophiles se maintient plus longtemps après la cessation du stress que celle des monocytes. Notamment, l’augmentation des neutrophiles est plus prononcée chez les souris BALB/c que chez les souris C57BL/6 N. Étant donné que les souris BALB/c sont plus sensibles au stress que les souris C57BL/6 N, l’augmentation des neutrophiles induite par le stress pourrait être un médiateur de la susceptibilité génétique au stress.

Rôles des cytokines circulantes

Les cellules myéloïdes mobilisées par le stress semblent affecter les fonctions neuronales via la sécrétion de cytokines. L’IL-6 est l’une de ces cytokines, car la transplantation de moelle osseuse de souris déficientes en IL-6 réduit le comportement dépressif. Notamment, une exposition unique de 10 minutes au stress de défaite sociale augmente l’IL-6 dans le sang avant que le comportement dépressif ne se développe. Cette augmentation d’IL-6 est plus importante chez les souris qui développeront éventuellement un comportement dépressif après le stress répété (c’est-à-dire les souris sensibles) que chez celles qui ne le développeront pas (c’est-à-dire les souris résilientes). Ainsi, la variabilité préexistante de la libération d’IL-6 induite par le stress par les leucocytes pourrait contribuer à la sensibilité au stress. L’IL-6 circulante semble s’infiltrer dans le parenchyme cérébral à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) car le stress répété de défaite sociale perturbe la BHE avec une réduction de la claudine-5 responsable des jonctions serrées dans les cellules endothéliales de la vascularisation cérébrale.

L’IL-1β et son récepteur, le récepteur de l’IL-1 de type I (IL-1RI), sont également impliqués dans les comportements dépressifs et anxieux induits par le stress. L’IL-1β dérivée des leucocytes semble cruciale pour l’anxiété élevée puisque la transplantation de moelle osseuse de souris dépourvues de caspase-1, une enzyme responsable de la maturation de l’IL-1β, a aboli ce changement de comportement (McKim et al., 2018). L’IL-1β dérivée des leucocytes pourrait agir sur l’IL-1RI dans la vascularisation cérébrale pour provoquer ses effets anxiogènes, comme le montre l’inactivation spécifique de l’IL-1RI dans les cellules endothéliales qui atténue l’anxiété élevée induite par le stress. Ces résultats illustrent que les cytokines dérivées des leucocytes affectent les fonctions neuronales par de multiples voies, directement ou indirectement (Fig. 2).

Rôles des lymphocytes T et autres cellules immunitaires

Comme décrit ci-dessus, le stress augmente également les lymphocytes T CD4 + avec un remodelage métabolique dans la rate et les ganglions lymphatiques. Les lymphocytes T CD4 + sont essentiels pour les comportements anxieux induits par le stress chronique, comme le démontrent la perte de ce comportement avec l’épuisement des lymphocytes T CD4 + médié par les anticorps ainsi que la suppression génétique de Rag1 (Fan et al., 2019). Transfert adoptif ont révélé que les lymphocytes T CD4 + naïfs de souris stressées sont suffisants pour restaurer le comportement anxieux chez les souris Rag1 knockout, suggérant des fonctions non conventionnelles des cellules immunitaires adaptatives. La fission mitochondriale des lymphocytes T CD4 + sous stress chronique pourrait être à l’origine d’un comportement anxieux induit par le stress puisque l’induction génétique de la fission mitochondriale dans ces cellules provoque un comportement anxieux même sans stress. L’effet anxiogène des lymphocytes T CD4 + avec fission mitochondriale dépend de la purine nucléoside phosphorylase 2 dans la voie de la xanthine oxydase, impliquant un métabolisme anormal de la purine dans cet effet comportemental. Les cellules immunitaires, y compris les macrophages et les lymphocytes résidents, existent autour des barrières entre le cerveau et la périphérie et pourraient être impliquées dans la neuroinflammation. Ces macrophages sont appelés macrophages associés au SNC (CAM), classés en macrophages périvasculaires, méningés et du plexus choroïde. Il a été récemment rapporté que les cellules T γδ méningées régulent le comportement anxieux via la signalisation IL-17A dans les neurones préfrontaux. Il reste à déterminer si le stress affecte les macrophages méningés et du plexus choroïde et les lymphocytes résidents et s’ils sont impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux induits par le stress.

La relation entre le stress et l’intestin:

Le stress active deux grands systèmes :

A) Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

a1) Le stress stimule l’hypothalamus qui secrète du CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) , le CRH stimule l’hypophyse qui à son tour sécrète l’ACTH

a2) Puis l’ACTH agit sur les glandes surrénales pour  libérer du cortisol dans la circulation

Le cortisol modifie l’immunité, le métabolisme et la barrière intestinale

B) Signaux périphériques intestinaux

CRH périphérique agit sur les neurones entériques, les cellules épithéliales et les cellules immunitaires y compris les mastocytes et l’activation des mastocytes provoque leur dégranulation autrement dit la libération de médiateurs inflammatoires  tel que: TNF-α, IL-1β, tryptase, histamine

Ces molécules vont perturber directement la barrière intestinale

C) Système nerveux autonome

• ↓ tonus parasympathique (nerf vague)
• ↑ tonus sympathique

Le résultat de la phase d’activation initiale est l’inflammation

D) Signalisation intracellulaire (dans les entérocytes)

Cascade moléculaire :

Voie 1 :

1. Activation de la protéine Gq/11
   • Un ligand se fixe à un récepteur couplé aux protéines G (RCPG).
   • Cela active la protéine Gq/11.
2. Activation de la phospholipase C β (PLCβ)
   • La sous-unité α de Gq active l’enzyme PLCβ.
3. Hydrolyse du PIP₂
   • La PLCβ clive le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂) en deux seconds messagers :
     • IP₃ (inositol 1,4,5-trisphosphate)
     • DAG (diacylglycérol)
4. Action de l’IP₃
   • L’IP₃ diffuse dans le cytosol et se fixe sur ses récepteurs situés sur le réticulum endoplasmique.
   • Cela provoque la libération de Ca²⁺ intracellulaire.
5. Conséquences
   • L’augmentation du Ca²⁺ intracellulaire active diverses protéines dépendantes du calcium (calmoduline, MLCK, etc.).
   • Le DAG, associé au Ca²⁺, active la protéine kinase C (PKC).

Résumé :

Récepteur → Gq/11 → PLCβ → PIP₂ → IP₃ + DAG → ↑ Ca²⁺ intracellulaire + activation de la PKC.

Voie 2 : Activation NF-κB 

L’activation de NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) constitue l’un des mécanismes moléculaires les plus importants de l’immunité innée, de l’inflammation, de la survie cellulaire et de nombreuses pathologies humaines. En biologie cellulaire moderne, NF-κB est souvent considéré comme le « maître régulateur » de la réponse inflammatoire.

NF-κB n’est pas une protéine unique mais une famille de facteurs de transcription.

Chez les mammifères, elle comprend cinq protéines :

Ces protéines possèdent un domaine commun : RHD (Rel Homology Domain) qui intervient dans la liaison à l’ADN, la dimérisation et l’interaction avec les inhibiteurs IκB

NF-κB agit sous forme de : homodimères, hétérodimères

Le plus fréquent est : p50/RelA (p65) qui est responsable de la majorité des réponses inflammatoires. État basal : NF-κB est inactif

Dans une cellule non stimulée :

NF-κB est retenu dans le cytoplasme. Il est lié à des protéines inhibitrices : IκBα, IκBβ et IκBε

Ces protéines masquent :

• le signal de localisation nucléaire (NLS)
• le domaine de liaison à l’ADN

Ainsi :

NF-κB + IκB
↓
Cytoplasme
↓
Aucune transcription inflammatoire

L’inflammation est donc maintenue sous contrôle.

Pourquoi activer NF-κB ?

L’organisme doit réagir rapidement à : infections (bactéries, virus, champignons et parasites), au stress (UV, radicaux libres, hypoxie et dommages de l’ADN) , aux  cytokines (TNF-α, IL-1β) et aux Récepteurs immunitaires (TLR (Toll-Like Receptors), NOD receptors, BCR ,TCR

Toutes ces voies convergent vers NF-κB.

1.Voie canonique (classique)

La plus importante.

Activée par : (TNF-α, IL-1β, LPS bactérien, TLR, stress oxydant)

Étape 1 : Activation du récepteur

Exemple : TNF-α se fixe sur : TNFR1

Étape 2 : Recrutement des protéines adaptatrices

Formation d’un complexe :TRADD, TRAF2, RIPK1

Ces protéines transmettent le signal.

Étape 3 : Activation du complexe IKK

Le point clé.

Le complexe IKK contient :

Signal inflammatoire
↓
Complexe IKK

Étape 4 : Phosphorylation de IκBα

IKKβ phosphoryle l’IκBα sur la Ser32 et Ser36

Étape 5 : Ubiquitination

La protéine phosphorylée est reconnue par : SCFβTrCP

qui ajoute :

• chaînes ubiquitine K48

IκBα
↓
Ubiquitination

Rôle du calcium

Le Ca²⁺ active,  Calmoduline qui entraine l’activation de MLCK

Résultat final :

 Activation + augmentation de l’expression de MLCK

 3. Fonction de MLCK

Réaction clé :

MLCK catalyse :

MLC + ATP → MLC phosphorylée (MLC-P)

Conséquence mécanique :

Sans stress :

• faible phosphorylation
• cytosquelette stable
• jonctions serrées intactes

Sous stress :

• ↑ phosphorylation de MLC
• contraction du cytosquelette actine-myosine

Cela tire mécaniquement sur les jonctions serrées

 4. Désorganisation des tight junctions

Structure normale :

Protéines clés :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1 / ZO-2

Elles assurent l’étanchéité entre cellules

Après activation de MLCK :

4 effets majeurs :

1. Contraction actomyosine
2. Détachement de ZO-1
3. Internalisation d’occludine
4. Réorganisation des claudines

Résultat :

Ouverture des espaces entre cellules
 ↑ perméabilité paracellulaire

 5. Conséquences immunologiques

Une fois la barrière ouverte :

Passage de molécules :

• LPS (lipopolysaccharides)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Les macrophages détectent ces éléments via :
 TLR4

Production de cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Conséquence :

inflammation :

• locale (intestin)
• systémique (corps entier)

 6. Boucle d’auto-entretien (cercle vicieux)

Le système s’auto-amplifie :

1. Stress
2. Activation mastocytes
3. ↑ cytokines
4. ↑ MLCK
5. ↑ perméabilité
6. entrée de toxines
7. ↑ inflammation

Retour au stress et aggravation

Ajout du microbiote :

• Dysbiose (déséquilibre bactérien)
• ↓ butyrate (protecteur intestinal)

aggrave la situation

 7. Régulation fine de MLCK

Régulation transcriptionnelle :

Facteurs activant MLCK :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

Régulation post-traductionnelle :

• phosphorylation par kinases (PKC, MAPK)
• interaction avec cytosquelette

Modulateurs :

Inhibiteurs naturels :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants (N-acétylcystéine)

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif
• dysbiose

 8. Preuves expérimentales

Inhibition de MLCK :

• ML-7 (inhibiteur)
  restaure la barrière intestinale

Modèles génétiques :

• Knockout MLCK → résistance à l’hyperperméabilité
• Surexpression MLCK → perméabilité augmentée

Modèles de stress :

• ↑ MLCK
• ↑ MLC phosphorylée
• ↑ perméabilité

effet bloqué si MLCK inhibée

🧩 Conclusion globale

MLCK agit comme :

 un interrupteur biomécanique

Il traduit :

• des signaux psychologiques (stress)
• en une réponse physique :
   ouverture de la barrière intestinale

 Résumé ultra-synthétique

Stress → CRH + cytokines → ↑ Ca²⁺ → calmoduline → MLCK →
phosphorylation MLC → contraction → ouverture jonctions →
perméabilité → inflammation → cercle vicieux

 Ce que ça implique (important)

Ce mécanisme est impliqué dans :

• syndrome de l’intestin irritable (SII)
• maladies inflammatoires intestinales (MICI)
• troubles métaboliques
• troubles neuropsychiatriques (via axe intestin-cerveau)

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Le neurologue Paul MacLean a proposé que notre crâne ne contienne pas un cerveau, mais plutôt trois, chacun représentant une strate évolutive distincte qui s’est formée sur la couche la plus ancienne avant elle, comme un site archéologique: il l’appelle le « cerveau trinitaire ».

«MacLean, dit que ces trois cerveaux fonctionnent comme » trois ordinateurs biologiques interconnectés, chacun avec sa propre intelligence spéciale, sa propre subjectivité, son propre sens du temps et de l’espace et sa propre mémoire « . Il se réfère à ces trois cerveaux comme le cerveau néocortex ou néo-mammifère, le système limbique ou paléo-mammifère, et le cerveau reptilien, le tronc cérébral et le cervelet. Chacun des trois cerveaux est relié par des nerfs aux deux autres, mais chacun semble fonctionner comme son propre système cérébral avec des capacités distinctes. Cette hypothèse est devenue un paradigme très influent, qui a obligé à repenser le fonctionnement du cerveau. On avait précédemment supposé que le niveau le plus élevé du cerveau, le néocortex, dominait les autres niveaux inférieurs. MacLean a montré que ce n’est pas le cas et que le système limbique physiquement inférieur, qui régit les émotions, peut détourner les fonctions mentales supérieures quand il en a besoin.

Cerveau reptilien:
Ce cerveau contrôle tous les réflexes, qui sont automatiques et purement régulateurs: température corporelle, sécrétion hormonale, glycémie, tension artérielle, respiration spontanée…
Malédiction d’Ondin (lésion ou anomalie de la région du mésencéphale: la malédiction d’Ondine – plus connue sous le nom de syndrome d’hypoventilation centrale congénitale ou ESCC – est une forme rare et sévère d’apnée du sommeil dans laquelle un individu cesse complètement de respirer durant le sommeil. Il est généralement congénital, ce qui signifie qu’il est présent dès la naissance. Il peut être noté dans l’unité néonatale après l’accouchement. L’apnée centrale du sommeil est caractérisée par le tronc cérébral ne provoquant pas une respiration normale. Cela semble être dû à une réactivité diminuée à des niveaux élevés de dioxyde de carbone et à une faible niveaux d’oxygène dans le sang, ce qui devient particulièrement dangereux pendant le sommeil.
La malédiction d’Ondine tire son nom d’un conte mythique dans lequel une nymphe au cœur brisé maudit son mari infidèle de cesser de respirer s’il s’endort. En termes médicaux, la malédiction d’Ondine représente une forme extrême d’apnée du sommeil.

Système limbique (cerveau paléo mammifère):
Anatomie:

        Fig 1: dans cette dissection sagittale moyenne, l’hypothalamus et le thalamus                     sont délimités par le sulcus hypo thalamique

En avant, l’hypothalamus s’étend jusqu’à la commissure antérieure et au chiasma optique. Inférieurement, il comprend les corps mammillaires et s’étend jusqu’à l’infundibulaire « coincé » où il communique avec l’hypophyse. L’hypothalamus fait partie structurellement du diencéphale, mais il fonctionne comme une partie du système limbique à travers les connexions réciproques. Il aide à maintenir l’homéostasie dans tout le corps par des influences sur le système endocrinien et surtout par son influence principale sur les systèmes sympathique et parasympathique.
-Le système limbique est extrêmement ancien d’un point de vue évolutif et dans ses connexions; il est interposé entre l’hypothalamus et le néocortex. Le lob limbique n’est pas un véritable lobe, il s’étend plutôt sur les lobes frontal, pariétal et temporal, il comprend un anneau de cortex dans la surface médiale du cerveau (le gyrus cingulaire et le gyrus para hippocampique)

Anteriorly the hypothalamus extends to the anterior commissure and the optic chiasm. Inferiorly it includes the mammillary bodies and extends to the infundibular stuck where it communicates with the pituitary gland. The hypothalamus is structurally part of the diencephalon but it functions as part of the limbic system through the reciprocal connections. It helps to maintain homeostasis in the entire body through influences on the endocrine system and importantly through its primary influence on both the sympathetic and parasympathetic systems.
-The limbic system is extremely old from an evolutionary perspective and in its connections; it is interposed between the hypothalamus and the neocortex. Limbic lob is not a true lobe rather it spans the frontal, parietal and temporal lobes, it comprises a ring of cortex in the in the medial surface in the brain (the cingulate gyrus and the para hippocampal gyrus)

Fig 2 : cingulate gyrus ( left) Parahippocampale gyrus(right)

-The Hippocampus: is primarily involved in memory and it lies in the inferior horn of … And from its posterior ends fibers emerge to form the fornix which swings over the thalamus to rich the mammillary bodies of the hypothalamus by column of the fornix

Fig 3 : Hippocampus 
– The mammillary bodies are primarily responsible for emotional processing.

    Fig 4 : connection between fornix and mammillary bodies

-The mammillo-thalamic tract connects the mammillary bodies with the anterior nucleus and dorso-medial nucleus of the thalamus and from the thalamus the information travels to the limbic lob (this is the classic papez circuit involved in learning, memory and emotions).
We now know that other structures are involved this circuit including (amygdala…
The amygdala is located in the roof of the inferior horn of lateral ventricle directly underneath the uncus, it lies superior and anterior to the hippocampus (delineated by green dashed cycle)

Fig 5 Amygdala (green dashed)
The structure delineated by red is the uncus.The amygdala is a key structure in the expression of emotions, emotional memory and basic drives.

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Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique de l’hypertension artérielle sans aucun médicament (si la procédure est appliquée aux premiers stades de la maladie). En cas d’hypertension très ancienne, le traitement prendra plusieurs mois en raison des anomalies secondaires à action prolongée de la tension sur les organes (hypertrophie myocardique et une augmentation de la résistance vasculaire aussi secondaire à une hypertrophie musculaire des parois ainsi qu’un processus hormonal et humoral réactionnel très actif). Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à l’hypertension

Physiopathologie de l’Hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle est une cause majeure de morbidité et de mortalité en raison de son association avec les maladies coronariennes, les maladies cérébro-vasculaires et les maladies rénales. L’étendue de l’atteinte des organes cibles (c.à.d. le cœur, le cerveau et les reins) détermine le pronostic. Selon O.M.S (organisation mondiale de la santé) Chaque année, 15 millions de personnes font un A.V.C et 5 millions d’ente elles meurent et 5 millions souffrent d’une incapacité permanente. L’A.V.C est rare chez les moins de 40 ans et s’il survient, c’est principalement à cause de l’HTA . L’hypertension et le tabagisme sont les deux grands facteurs de risque modifiables. Sur dix personnes décédés d’un AVC, quatre aurait pu être sauvées si leur tension avait été maîtrisée. Des directives récentes, indiquent clairement que le traitement de l’hypertension systolique isolée est aussi important que celui de l’hypertension systolo-diastolique.

Les différents niveaux de la tension artérielle selon OMS :
Elevé : Ts : > ou = 140 mm Hg et Td : > ou = 90 mmHg 
à risque (préhypertension) : Ts : 120-139 mm Hg et Td : 80-89 mm Hg 
Normal : Ts < 120 mm Hg et Td : < 80 à 85 mm Hg
La tension artérielle est déterminée par 3 éléments fondamentaux :
Volume d’éjection ventriculaire gauche , Fréquence cardiaque et la résistance vasculaire périphérique
PA = VES x frc x RVP
Ce qui est égale à débit cardiaque x résistance vasculaire périphérique.

Le rôle du système nerveux sympathique dans l’Hypertension artérielle:  

En 1988: Vargas HM, Brezenoff HE. ont démontré la supression de l’hypertension lors de la réduction chronique de l’acétylcholine cérébrale chez les rats spontanément hypertendus. Journal of Hypertension. 1988; 6 (9): 739–745. Des expériences ont été menées pour déterminer les effets de l’épuisement chronique de l’acétylcholine cérébrale (ACh) sur le développement et le maintien de l’hypertension chez les rats spontanément hypertendus (RSH). La synthèse de l’ACh cérébrale a été inhibée par la perfusion chronique d’hémicholinium-3 (HC-3) dans les ventricules cérébraux, et la pression artérielle systolique a été surveillée par occlusion de la queue par la coiffe. Chez les RSH de 18 semaines, la perfusion de HC-3 (0,25 microgrammes / h) a supprimé le développement de l’hypertension par rapport aux RSH témoins infusés de solution saline au cours des 21 jours de perfusion (140 contre 190 mm Hg au 21e jour). L’ACh hypothalamique et du tronc cérébral au cours de cette période a été réduit respectivement de 50% et de 60 à 75%. Dans les RSH de 18 semaines avec une hypertension établie, HC-3 (0,25 et 0,5 microgrammes / h) a réduit la pression artérielle systolique de 35 à 40 mm Hg pendant 8 jours, après quoi les pressions sont revenues au niveau de contrôle (191 mm Hg) au jour 14 L’augmentation de la pression artérielle s’est accompagnée d’une récupération des taux hypothalamiques d’ACh à 75% du contrôle. La spécificité et l’efficacité physiologique du HC-3 ont été démontrées par sa capacité à inhiber la réponse pressive médiée centralement à la physostigmine mais pas à l’oxotrémorine. La perfusion de HC-3 n’a pas affecté la croissance corporelle, la consommation d’eau, la température corporelle ou le comportement brut. De cette étude, on peut conclure que les neurones cholinergiques cérébraux sont un élément important dans le développement et le maintien de l’hypertension chez le RSH.

En 1991 : Julius S. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension. American Journal of Cardiology. 1991;67(10):3B–7B

Une augmentation de l’activité sympathique combinée à une diminution de l’inhibition parasympathique est observée chez les patients souffrant d’hypertension borderline, qui ont généralement un rythme cardiaque rapide, un débit cardiaque élevé et une résistance vasculaire relativement normale (état hyperkinétique). Dans l’hypertension établie, le débit cardiaque est normal, la résistance vasculaire est élevée et les signes d’augmentation de l’activité sympathique sont absents. Apparemment, l’hémodynamique et l’activité sympathique changent pendant l’hypertension. Le mécanisme de la transition hémodynamique au cours de l’hypertension est bien connu.

Le débit cardiaque revient des valeurs élevées à normales à mesure que les récepteurs bêta-adrénergiques régulent à la baisse et que le volume systolique diminue (en raison d’une diminution de la compliance cardiaque). L’hypertension artérielle induit une hypertrophie vasculaire, qui à son tour conduit à une résistance vasculaire accrue.

Le mécanisme du changement de tonus sympathique d’une hypertension limite élevée à une hypertension apparemment normale peut être mieux expliqué dans le cadre conceptuel des propriétés de « recherche de la pression artérielle » du cerveau. Dans l’hypertension, le système nerveux central cherche à maintenir la pression artérielle systémique au niveau supérieur.À mesure que l’hypertension progresse et que l’hypertrophie vasculaire se développe, les artérioles deviennent hyper-sensibles à la vasoconstriction. À ce stade, moins d’activité sympathique est nécessaire pour maintenir une vasoconstriction élévatrice de pression, et l’activité sympathique centrale est régulée à la baisse. L’étiologie de l’activité sympathique accrue dans l’hypertension reste non résolue.

Les sujets avec une poussée sympathique accrue sont également généralement en surpoids et ont des niveaux élevés d’insuline, de cholestérol et de triglycérides, ainsi qu’une diminution des lipoprotéines de haute densité. Les recherches futures doivent se concentrer sur le lien entre les facteurs de risque coronariens et l’hyperactivité sympathique dans l’hypertension.

En 2012, Takao Saruta & co a montré l’importance des neurones dans la région RVLM (rostral ventrolateral medulla) et un cercle vicieux entre le SNS (système nerveux sympathique) et le RAS (système rénine-angiotensine) dans la régulation du SNA périphérique, en utilisant la technique patch-clamp à cellules entières. L’imagerie optique a démontré qu’une colonne céphalo-caudale longitudinale dans la moelle ventrolatérale peut réguler le SNS et la PA et a suggéré que:
L’activité nerveuse sympathique accentuée (SNA) induite par les neurones de la médullaire ventrolatérale céphalique (RVLM) est une cause principale d’hypertension essentielle

Comment le systeme nerveux agit?

Contrôle aigu des barorécepteurs: Le centre vasomoteur comprend le noyau du tractus solitaire dans la médullaire dorsale (intégration des barorécepteurs), la partie rostrale de la médullaire ventrale (région de pression) et d’autres centres dans les pons et le mésencéphale. Les barorécepteurs artériels répondent à la distension de la paroi vasculaire en augmentant l’activité impulsionnelle afférente. Cela diminue à son tour l’activité sympathique efférente et augmente le tonus vagal. L’effet net est la bradycardie et la vasodilatation.

conséquences d’une hyperactivité sympathique prolongée

Système rénine-angiotensine :
La rénine protéase clive l’angiotensine pour donner le peptide inactif angiotensine I. Cette dernière est convertie en un octapeptide actif, l’angiotensine II par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Bien que le système rénine-angiotensine soit répandu dans le corps, la principale source de rénine est l’appareil juxtaglomérulaire du rein. Cet appareil détecte la pression de perfusion rénale et la concentration de sodium dans le liquide tubulaire distal.

De plus, la libération de rénine est stimulée par le système nerveux sympathique.

Des concentrations élevées d’angiotensine II suppriment la sécrétion de rénine via une boucle de rétroaction négative. L’angiotensine II agit sur des récepteurs spécifiques de l’angiotensine AT1 et AT2, provoquant une contraction des muscles lisses et la libération d’aldostérone, de prostacyclines et des catécholamines. Le système de rénine – angiotensine – aldostérone joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle, y compris l’équilibre sodique.

ADH ( vasopressin):

Vasopressin is a small hormone, synthesized in the hypothalamus and released into the circulation from the posterior lob of hypophysis. Although historically named as a result of its potent vasopressor actions, these actions only occur when plasma vasopressin is present in the plasma in supraphysiological concentrations. The most important action of vasopressin is its antidiuretic action on the collecting ducts of the kidney. This leads to a decrease in renal free water clearance, concentration of urine, and a reduction in urine volume. The net effect is the reabsorption of water into the blood, which, along with thirst-generated water intake, leads to normalization of plasma osmolality.Regulation of vasopressin secretion and action thus represents a key homeostatic process which protects the osmotic milieu of the body, allowing normal cellular function.

Synthesis :

Vasopressin is most abundantly produced in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic and paraventricular (PVN) nuclei, transported to terminals in the neurohypophysis, and released into the general circulation. Vasopressin production is also found in parvocellular neurons in the PVN and vasopressinn produced in these neurons is transported to terminals in the external layer of the median eminence, from which it is released into the hypophysial portal system.

Release and feedback controle :

Vasopressin release is regulated by osmoreceptors in the hypothalamus (OVLT, SFO), which are exquisitely sensitive to changes in plasma osmolality of as little as 1% to 2%. Under hyperosmolar conditions, osmoreceptor stimulation leads to vasopressin release and stimulation of thirst. These two mechanisms result in increased water intake and retention. Vasopressin release is also regulated by baroreceptors in the carotid sinus and aortic arch, under conditions of hypovolemia, these receptors stimulate vasopressin release to increase plasma volume. At very high concentrations, vasopressin also causes vascular smooth muscle constriction through the V1 receptor, increasing vascular tone and therefore the blood pressure. Accordingly, vasopressin is often administered parenterally as a vasopressor agent in patients with hypotension that is refractory to volume restriction.

Vasopressin has effects on the immune system independent of its effect in stimulating the HPA axis. When given intraventricularly to rats, vasopressin decreases the T-cell response to mitogen independently of the HPA axis, probably via the sympathetic nervous system. Like CRH, vasopressin stimulates immune responses in peripheral tissues. Circulating or local vasopressin enhances lymphocyte reactions and potentiates primary antibody. Elevated vasopressin levels are found in a mouse model of autoimmune disease, and antibody neutralization ameliorates the inflammatory response in these mice. Vasopressin can potentiate the release of prolactin, a proinflammatory  peptide hormone.

Because vasopressin has immunosuppressive effects when present in the central nervous system and immunosupportive effects when present in peripheral tissues, predicting which effect would predominate during vasopressin infusion in the ICU is difficult.

Vasopressin is a hormone of the posterior pituitary, that is secreted in response to high serum osmolarity. Excitation of atrial stretch receptors inhibits vasopressin secretion. Vasopressin is also released in response to stress, inflammatory signals, and some medications. Hypotension, morphine, nicotine, angiotensin II, glucocorticoids, and IL-6 all stimulate release of vasopressin. Circulating vasopressin levels are usually high in the early phase of septic shock,  but vasopressin deficiency has been described in vasodilatory shock states in both adults and children. The level of vasopressin that is normal in the late phase of sepsis is unclear.

Vasopressin selectively raises free water reabsorption through the upregulation of aquaporin-2  water channels in the collecting duct, resulting in blood pressure elevation (Elliot et al., 1996; Linshaw 2011). Although it appears that the developing kidney is less sensitive to circulating vasopressin, plasma levels of vasopressin are markedly elevated in the neonate, especially after vaginal delivery, and its cardiovascular actions facilitate neonatal adaptation (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). The high vasopressin levels are in part also responsible for the diminished urine output of the healthy term neonate during the first day after birth. Under certain pathologic conditions, the dysregulated release of, or the end-organ unresponsiveness to, vasopressin significantly affects renal and cardiovascular functions and electrolyte and fluid status in the sick preterm and term neonate (Svenningsen et al., 1974). In the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), an uncontrolled release of vasopressin occurs in sick preterm and term neonates, with resulting water retention, hyponatremia, and oligouria. In the syndrome of diabetes insipidus, the lack of pituitary production of vasopressin or renal unresponsiveness to vasopressin results in polyuria and hypernatremia.

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1) L’hypothalamus: qui est considéré comme le système de contrôle le plus élevé sur les motoneurones autonomes qui affectent l’activité de nos organes viscéraux, l’hypothalamus est donc le centre de l’homéostasie (en ajustant continuellement et inconsciemment l’activité de nos effecteurs viscéraux en fonction de l’activité physique de la personne et de ses besoins énergétiques).

Par exemple, la fréquence cardiaque sera ajustée lorsque nous dormons et / ou lorsque nous courons et cela se fera automatiquement ou la fréquence cardiaque augmentera si nous avons peur. Nous pouvons voir que l’hypothalamus est influencé par nos émotions, ce qui signifie que l’hypothalamus est connecté à notre système limbique. L’hypothalamus se trouve dans la zone du cerveau juste au-dessus de l’hypophyse et nous pouvons voir que l’hypothalamus est connecté au système limbique qui est associé aux émotions et qu’il existe différents tractus descendants qui affectent les motoneurones autonomes.

Ramification du cerveau et de la moelle épinière, ces motoneurones autonomes innervent divers organes internes.

Il existe deux types de motoneurones autonomes qui innervent chaque organe viscéral du corps (double innervation):

1) les motoneurones parasympathiques autonomes qui exercent l’influence prédominante sur les organes viscéraux lors de l’état de relaxation (faible besoin énergétique): repos et digestion

2) les motoneurones sympathiques autonomes qui exercent une influence prédominante sur les organes viscéraux lors des états de stress (besoin énergétique élevé): combat, peur, fuite

                   Schémas généraux de connection entre le SNA et le S.N.C

A) Motoneurones parasympathiques:
Les motoneurones parasympathiques ne sont présents que dans certains nerfs crâniens et dans les nerfs rachidiens sacrés: (cranio-sacré).

Les nerfs crâniens III (oculomoteur), VII (facial), IX (glossopharyngé), X (Vagus) et sacré S2, S3, S4 contiennent des motoneurones parasympathiques.

Certains des nerfs crâniens contiennent des motoneurones parasympathiques et certains des nerfs rachidiens sortant du niveau sacré de la moelle épinière contiennent des motoneurones parasympathiques. ………

B) Division sympathique (thoraco-lombaire) du système nerveux autonome:

Les seuls nerfs qui contiennent en eux des motoneurones sympathiques sont les nerfs rachidiens provenant des niveaux thoracique et lombaire. C’est pourquoi le système nerveux sympathique est également appelé division thoraco-lombaire. Il y a donc une nette différence anatomique.

Maintenant, ce qui est intéressant, c’est qu’il existe de nombreux motoneurones sympathiques qui innervent tous les organes internes au lieu de cela, il n’y a que le nerf vague pour le système nerveux parasympathique. En d’autres termes, tous les organes internes sont innervés par deux types de motoneurones autonomes: la double innervation

« Les muscles somatiques ont des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine et sont totalement dépendants de leur innervation: ils sont appelés neurogènes »

Pour étudier l’ANS, nous prendrons le cœur comme un modèle simple (mais ce pourrait être n’importe quel autre organe)

Nous savons que l’innervation sympathique et parasympathique prend deux motoneurones pour passer du C.N.S à l’organe interne. Le premier neurone est myélinisé et le second n’est pas myélinisé (il en est de même pour Para et sympathique)

                  dual innervation of the heart

L’acétylcholine est libérée par le nerf parasympathique au cœur (! Le récepteur de l’acétylcholine au cœur est muscarinique et non nicotinique comme les muscles somatiques)

L’acétylcholine est également libérée des fibres préganglionnaires des motoneurones sympathiques comme dans les motoneurones préganglionnaires du système parasympathique, mais au niveau de l’organe cible, il y a libération d’épinéphrine (nous disons que la fibre post-ganglionnaire est adrénergique)

Donc, dans le cœur, il existe deux types de récepteurs (récepteurs adrénergiques et récepteurs muscariniques de l’acétylcholine)

Les muscles somatiques ont des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine et si leurs motoneurones sont coupés, le muscle sera paralysé, ce qui signifie qu’ils sont totalement dépendants du motoneurone (ils sont neurogènes).

Ici, la double innervation du cœur est discutée (schématisée) mais ce système peut être appliqué à tous les organes internes du corps.

Les récepteurs adrénergiques du cœur sont B1 et

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