Epidemiology

• Higher incidence (9 – 20/100,000 person years) and prevalence (156 – 291/100,000 people) in populations of North American and Northern European descent (Lancet 2012;380:1606)
• Incidence increased in industrialized countries and urban versus rural locations, suggestive of environmental triggers, such as improved sanitation, reduced exposure to childhood enteric infections and mucosal immune system maturation (Lancet 2012;380:1606)
• Bimodal age distribution with peaks at 15 – 30 years and 50 – 70 years (Lancet 2012;380:1606)
• Family history of inflammatory bowel disease, particularly that of a first degree relative (5.7 – 15.5%) and Ashkenazi Jewish descent (3 – 5x) show higher risk of disease development (Lancet 2012;380:1606)
• Gastrointestinal infections with Salmonella spp, Shigella spp and Campylobacter spp have twice the risk of developing ulcerative colitis postinfection (Lancet 2012;380:1606)
• M = F
• Former cigarette smoking is strong risk factor (Lancet 2017;389:1756)

• Almost always involves the rectum
  • Continuous pattern of involvement proximally to include up to the entire colon (pancolitis)
  • Rectal sparing can be seen, particularly after treatment (Lancet 2012;380:1606, Histopathology 2014;64:317, Am J Clin Pathol 2004;122:94)
• Patch of inflammation in the cecum, often involving the periappendiceal mucosa (cecal patch), can be present (Lancet 2012;380:1606, Histopathology 2014;64:317)
• Approximately 20% of patients will have inflammation in the terminal ileum (backwash ileitis)
  • Typically present in patients with pancolitis (Am J Surg Pathol 2005;29:1472)
• Focally enhanced gastritis can be seen in approximately 20% of pediatric patients (Pathology 2017;49:808)
• Extraintestinal manifestations:
  • Peripheral arthritis, seronegative
  • Ankylosing spondylitis or sacroiliitis
  • Erythema nodosum
  • Pyoderma granulosum
  • Primary sclerosing cholangitis (PSC)

Pathophysiology

• Not fully known but appears to be a complex multifactorial process involving an overwhelming T helper type 2-like immune response, leading to mucosal injury in response to gut microbial dysbiosis in genetically predisposed patients
• Proposed mechanisms include:
  • Damage to the colonic epithelial barrier due to dysregulation of epithelial tight junctions, which provide a physical barrier between the immune cells and the luminal microbes, leads to increased permeability (Lancet 2012;380:1606)
  • Colonic epithelium upregulation of antimicrobial peptides, known as beta defensins (Lancet 2012;380:1606)
  • Disruption in the homeostatic balance of the mucosal immunity and the enteric nonpathogenic bacteria, resulting in the patient’s aberrant immune response to the enteric commensal bacteria (Lancet 2012;380:1606, Front Microbiol 2018;9:2247)
  • Increased number of colonic epithelium activated and mature dendritic cells with increased stimulatory capacity (Lancet 2012;380:1606)
  • Increased expression of TLR4 by lamina propria cells and TLR4 polymorphism, which can alter susceptibility to enteric infections and tolerance to commensal bacteria (Lancet 2012;380:1606)
  • Disruption in the homeostatic balance between regulatory and effector T cells, leading to a nonclassic natural killer T cell production of IL5 and IL13, which have cytotoxic effects on epithelial cells, mediating an atypical Th2 response
    • IL13 can induce a positive feedback system on the natural killer T cells, leading to increased tissue injury (Lancet 2012;380:1606)
  • Increase in proinflammatory cytokines, chemoattractants such as CXCL8 and adhesion molecules such as MadCAM1 recruit increased leukocytes to the colonic mucosa (Lancet 2012;380:1606)
  • Other genetic risk loci include IL23 and IL10, JAK2 kinase pathway genes, hepatocyte nuclear factor 4α, CDH1 and laminin β1 (Lancet 2012;380:1606)

Etiology :

I propose a mechanism that involves the limbic system and that continuously maintains a state of stress equivalent to a situation of major stress (trauma) and therefore causes all the signs and symptoms of the disease. How does that happen?
Imagine the situation of this gazelle:

Its limbic system will use all means to save its life, by starting it will increase blood circulation in the muscles by dilating the arteries of the muscles (vasodilation), it will increase blood pressure to increase the pressure of perfusion, it will increase heart rate to increase blood flow per minute. This system will trigger other reactions at the level of other organs for example, in the liver and fat tissue it will cause an increase in the release of carbohydrates and fatty acids to bring the necessary energy to the muscles. It will give to this gazelle a deeper field of vision as well as many others possibilities with other systems (see physiopathology of stress) but this system will go further it will reduce the circulation in the internal organs to offer the muscles the blood flow necessary for survival (its survival is at stake the intestines and other organs can wait).

It will also stop the movement of the intestine  and the evacuation of the urinary system, because this is not the time to go to the bathroom!So no defecation and no urination. At the same time  for the same reason the appetite is inhibited  But while this gazelle is running it will see a lot of things it will see flowers, plants, streams, trees, the sun, as well as other animals…… in short it will see its usual environment in complete.Probably consciously it will record only the traumatic part of what happens to it, because it is concerned about its survival, but subconsciously all these elements will be recorded. As a result, it will consciously record a small portion of the information and a large portion of the information will be recorded subconsciously. If this gazelle succeeds in saving its life, it cannot help but record those moments of stress in his memories.

After this event this gazelle is condemned to live with the stress that is recorded and this state of stress will have a continuous effect because the environment of this gazelle’s life is filled with elements which unconsciously remind it of the stressful event and which trigger a major stress with all the resulting consequences. Inhibition of bowel motility will cause constipation. Abdominal and digestive artery vasoconstriction will result in functional ischemia whose intensity will determine the symptomatology. If the vasoconstriction is limited it will only cause slight clinical manifestations without a lesion visible macroscopically or microscopically at the level of the intestine it is the case of the irritable bowel syndrome.

If the vasoconstriction is more important, there will be ischemia creating a minor cellular suffering and especially in the segments where the intestine is in the remote areas of the irrigation network and especially without anastomosis ie in the areas vulnerable. 

This explains the frequency with which the rectum gets affected…

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Le système limbique est un groupe de structures de matière grise et de matière blanche logées profondément dans le cerveau et impliquées dans quatre fonctions: olfaction, réponses émotionnelles, activités comportementales et souvenirs.

Structures anatomiques:

-Lobe limbique: a deux composants principaux qui sont le gyrus cingulaire (impliqué dans la mémoire et le traitement émotionnel et le système nerveux autonome) et le gyrus para hippocampique (principalement impliqué dans le traitement de la mémoire).

– Formation hippocampique: composée de trois parties: gyrus denté (information afférente, subiculum (information efférente) hippocampe proprement dit (information efférente)

– Amygdale: qui est impliquée dans les émotions et les comportements émotionnels et les réponses émotionnelles à l’odorat. L’amygdale a deux composants: le groupe nucléaire cortico médial (impliqué dans l’olfaction) et le groupe nucléaire basolatéral (toutes les autres émotions et comportements non liés à l’olfaction).

– Hypothalamus: les noyaux les plus importants de l’hypothalamus en relation avec le système limbique sont les corps mammillaires et les noyaux du système nerveux autonome (postérieur sympathique antérieur parasympathique)

– Thalamus: il existe deux noyaux principaux impliqués dans le système limbique (noyau antérieur du thalamus qui est impliqué dans le circuit papez et l’autre est appelé noyau médiodorsal qui est impliqué dans le circuit reliant l’amygdale au cortex préfrontal «émotions et comportements )

Zone septale:

Habenula (partie de l’épithalamus)

Habenula et la zone septale sont connectées via une structure appelée strie médullaire et sont impliquées, en particulier dans le chemin de récompense et les réponses émotionnelles.

Voies reliant différentes structures du système limbique:

Fornix:

Relie l’hippocampe à l’hypothalamus (corps mammillaires) et à la zone septale.

Striae terminalis: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale.

Voie amygdalofuge ventrale: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale ainsi qu’au noyau médiodorsal du thalamus

Striae Medullaris thalami: relie la zone septale à l’habenula.

Tractus mamillo-thalamique: relie les corps mammillaires au noyau antérieur du thalamus.

Faisceau médial du cerveau antérieur: connexion bidirectionnelle qui relie le cortex préfrontal à la formation réticulaire du tronc cérébral traversant l’hypothalamus.

Tractus Mamillo- tegmental : relie les corps mammillaires de l’hypothalamus à la zone tegmentale ventrale

Pédoncules mamillaires: relie la zone tegmentale ventrale à l’hypothalamus

Fonctions du système limbique:

-Olfaction: Cellules épithéliales olfactives, bulbe olfactif, potentiel d’action dans les voies olfactives, les voies olfactives bifurquent en strié olfactif médial et strié olfactif latéral qui pénètre dans le gyrus Para hippocampique (mémoire) et vers l’amygdale (émotions de l’odorat).

-Mémoire (apprentissage): circuit papez:

Subiculum → Fornix → Corps mamillaires → Voie thalamique de Mamillo → noyau antérieur du thalamus → gyrus cingulaire → gyrus para hippocampique → cortex entorhinal → gyrus denté → subiculum.

Hippocampe (gyrus denté, qui est la partie réceptrice et le subiculum et l’hippocampe proprement dit qui sont la partie partante),

Le gyrus cingulaire envoie également les informations au cortex préfrontal et le but de la communication avec le cortex préfrontal est d’impliquer notre mémoire dans notre pensée et notre prise de décision.

-Emotions: en particulier les réponses émotionnelles, et il est également impliqué dans les comportements et il existe trois types de comportements dans lesquels le système limbique est impliqué:

a) Réponses émotionnelles: cela signifie (peur, rage, colère, tristesse)

b) Comportements (comportements alimentaires, comportements sexuels, comportements motivationnels)

L’amygdale est le centre (épicentre) des émotions et des comportements dans le système limbique. Comment sait-il fondamentalement que nous sommes effrayés, en colère ou tristes? En fait, le système limbique est en communication avec notre cortex cérébral.

Cortex préfrontal: est impliqué dans le traitement de la pensée (raisonnement, jugement, prise de décision, personnalité

Lobe temporal: est impliqué dans de multiples fonctions (odeur, goût, sensations viscérales et autres zones impliquées dans les zones d’association auditive et toutes sont en communication avec l’amygdale)

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The limbic system is a group of gray matter and white matter structures lodged deep within the cerebrum that are involved in four functions: olfaction, emotional responses, behavioral activities and memories.

Anatomical structures:

–Limbic lobe: has two main components that are cingulate gyrus (involved in memory and emotional processing and autonomic nervous system) and Para hippocampal gyrus (primarily involved in memory processing).

– Hippocampal formation: composed of three parts: dentate gyrus (afferent information, subiculum (efferent information) hippocampus proper (efferent information)

– Amygdala: which is involved in emotions and emotional behaviors and emotional responses to smell. The Amygdala has two components: cortico medial nuclear group (involved in olfaction) and basolateral nuclear group (all other emotions and behaviors not related to olfaction).

– Hypothalamus: the most important nuclei of hypothalamus in relation with limbic system are mammillary bodies, and autonomic nervous system nuclei (posterior sympathetic anterior parasympathetic)

– Thalamus: there are two main nuclei involved in the limbic system (anterior nucleus of the thalamus which is involved in papez circuit and the other one is called the mediodorsal nucleus which is involved in the circuit connecting the amygdala to prefrontal cortex “emotions and behaviors)

Septal area:

Habenula (part of epithalamus)

Habenula and septal area are connected via a structure called stria medullaris and are involved, particularly in reward pathway and emotional responses as well.

Pathways connecting different structures of the limbic system:

Fornix:

Connects hippocampus to hypothalamus (mammillary bodies) and the septal area.

Striae terminalis: connects the amygdala to the hypothalamus and septal area.

Ventral amygdalofugal pathway : connects the amygdala to the hypothalamus and septal area and also to the mediodorsal nucleus of the thalamus

Striae Medullaris thalami: connects septal area to habenula.

Mamillo-thalamic tract: connects mammillary bodies to the anterior nucleus of the thalamus.

Medial forebrain bundle:  two-way connection that connects the prefrontal cortex to the reticular formation in the brain stem running through the hypothalamus.

Mamillo tegmental tract: connects mammillary bodies of hypothalamus to ventral tegmental area

Mamillary peduncles: connects the ventral tegmental area to the hypothalamus

Functions of limbic system:

-Olfaction: Olfactory epithelial cells, olfactory bulb, action potential in the olfactory tracts, the olfactory tracts bifurcate in medial olfactory striate and lateral olfactory striate which goes into the Para hippocampal gyrus (memory) and to the amygdala (emotions of smell).

-Memory (learning): papez circuit:

Subiculum → Fornix → Mamillary bodies → Mamillo thalamic tract → anterior nucleus of the thalamus → cingulate gyrus →Para hippocampal gyrus → entorhinal cortex → dentate gyrus → subiculum.

Hippocampus (dentate gyrus, which is the receiving portion and subiculum and hippocampus proper which are the leaving portion),

Cingulate gyrus sends also the information to the prefrontal cortex and the purpose of communicating with the prefrontal cortex is to have our memory be involved with our thought and decision making.

-Emotions: particularly the emotional responses, and it’s also involved in behaviors and there are three types of behaviors that the limbic system is involved in :

a) Emotional responses: that means (fear, rage, anger, sadness)

b) Behaviors (feeding behaviors, sexual behaviors, motivational behaviors)

The Amygdala is the center (epicenter) for emotions and behaviors in the limbic system. How does it basically know that we are fearful, angry, or sad? In fact, the limbic system is in communication with our cerebral cortex.

Prefrontal cortex: is involved in thought processing (reasoning, judgment, decision making, personality

Temporal lobe: is involved in multiple functions (smell, taste, visceral sensations, and other areas which are involved in auditory association areas and all are in communication with the amygdala)

Posterior association area: receives information from three different areas: somatosensory association cortex, visual association cortex, and auditory association cortex, and then communicates that with the amygdala, so the amygdala receives informations from all of these structures. And from the cerebral cortex communicating with the amygdala, it will be possible to have enough information to send information to two regions via striae terminalis to septal area and hypothalamus.

The feeding is also controlled by amygdala imagine the sadness amygdala will send information to the nuclei of hypothalamus the ventro-medial nucleus is involved in satiety and the other nucleus is called lateral hypothalamus nucleus and is involved in hunger so the amygdala is responsible for feeding aspect of the organism.

The sexual behavior is also controlled by amygdala:

Depending your psychological situation amygdala feel if you are in sexual mood or not and if yes it will intervene by two nucleus the first one is paraventricular nucleus which releases oxytocin which is commonly secreted in females for uterine contraction and milk ejection, in males it is engaged in sexual orgasm and sexual drives itself. And the other one is Medial Preoptic nucleus which releases Gonadotropin releasing Hormone and GNRH releases in male testosterone which is also responsible for increased sex drive.

Motivational behavior:

We know that amygdala connects with septal area and hypothalamus via the striae terminalis or Ventral medio amygdalo fugal pathway and from the septal area or from the hypothalamus they both can communicate with the ventral tegmental area located in the brainstem, in the ventral tegmental area there is a lot of dopamine (many dopaminergic neurons are located there) and ventral tegmental area sends neurons to Nucleus Accumbens and prefrontal cortex so the amygdala in some conditions (drug abuse for example)  will sends the information to the septal area and to hypothalamus and these in turn will send informations to the ventral tegmental area and from the ventral tegmental area the dopaminergic neurons will connect with nucleus Accumbens and prefrontal cortex. The pathway from the ventral tegmental area to the prefrontal cortex is called the meso cortical pathway and the pathway from the ventral tegmental area to the nucleus Accumbens is called the mesolimbic pathway. The areas receiving the dopaminergic neurons are engaged in reward sensation

Fear:

In fear induced (as emotion) the amygdala will connect via the stria terminalis and ventral amygdalofugal pathway with hypothalamus (posterior hypothalamic nucleus) and the posterior hypothalamic nucleus sends its descending axons downwards via what is called the hypothalamospinal tract and innervates the preganglionic neurons(sympathetic) located within the thoraco lumbar region of the spinal cord  and from there the sympathetic motor neurons will go to the target organs and the final result will be:

Sympathetic activation: cf autonomic nervous system

And the Paraventricular nucleus of hypothalamus which will secrete the cortico-tropine releasing hormone (CRH) which will stimulate the secretion of ACTH by pituitary gland, which in turn will activate the cortisol secretion in adrenal gland (cortisol is called the stress hormone)

Corticotropin-releasing hormone (CRH), a 41 amino acid neuropeptide, discovered in 1981 by Wiley Vale is likely involved in all three types of stress-response. Behavioral responses may involve CRH present in the cerebral cortex and amygdala. Autonomic responses are controlled in part by brainstem fibers descending from the locus coeruleus, which receives CRH-containing fibers from the amygdala and paraventricular nucleus. Hormonal responses center on activation of the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, which is initiated by CRH present in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVH).

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Définition scientifique complète du stress

Le stress est une réponse biologique et psychologique d’adaptation de l’organisme face à une situation perçue comme une menace, un défi ou une contrainte (appelée facteur de stress).

Scientifiquement, le stress correspond à l’ensemble des réactions neurobiologiques, hormonales, cognitives et comportementales mobilisées pour maintenir l’homéostasie (l’équilibre interne du corps).

Le concept moderne du stress a été formalisé par Hans Selye au XXe siècle.

Sur le plan physiologique, le stress est une réaction adaptative non spécifique de l’organisme à toute demande qui lui est faite (Selye).

En psychologie, le stress est défini comme :

Une transaction dynamique entre l’individu et son environnement, dans laquelle la situation est évaluée comme dépassant ses ressources et menaçant son bien-être.

Cette définition provient des travaux de Richard Lazarus (modèle transactionnel).

Première image :

Pour démontrer le stress, je présente ici une situation dans laquelle clairement on peut l’imaginer et qui est déclenchée par deux types de facteurs de stress :

Facteur de stress physique qui est la douleur, provoquée par une lésion mécanique et captée par les Nocicepteurs mécaniques et polymodaux ainsi que les terminaisons nerveuses libres, et puis transmise par les fibres Aδ et C au corps cellulaire du neurone sensitif qui est dans le ganglion spinal. Puis l’information douloureuse entre dans la moelle par la racine dorsale et la connexion se fait avec le 2ème nerf sensitif dans les Lames de Rexed 1,2,5 (I, II, V).

Le 2^ème nerf sensitif après décussation, passe au côté opposé de la moelle et puis remonte par la voie spinothalamique contra-latérale

La voie spinothalamique dans le bulb: est située dans la partie latérale, en position dorso-latérale, proche du noyau spinal du trijumeau.  Elle fait partie du système antérolatéral.

Les connexions au niveau bulbaire

1. A) Collatérales vers la formation réticulée, participation à la voie spinoréticulaire, impliquée dans la composante émotionnelle de la douleur

Projection ultérieure vers noyaux intralaminaires du thalamus

1. B) Connexions avec le noyau spinal du trijumeau

Intégration douleur corporelle + douleur faciale

1. C) Participation à la voie spinoparabrachiale (indirecte), relais vers centres autonomes

4)   La voie spinothalamique dans le pont :

               Les connexions au niveau du pont

1. A) Formation réticulée pontique : modulation de la vigilance, participation aux réponses végétatives à la douleur
2. B) Substance grise périaqueducale (via projections ascendantes)

Connexion indirecte, début des mécanismes de modulation descendante

1. C) Complexe parabrachial : Projection vers hypothalamus, réponse neurovégétative, composante affective

Connexions mésencéphaliques majeures

1. A) Substance grise périaqueducale (SGPA / PAG)

Centre majeur de modulation de la douleur, déclenche voie descendante inhibitrice, active noyau du raphé magnus → inhibition médullaire

1. B) Colliculus supérieur (collatérales mineures), réflexes d’orientation vers stimulus nociceptif
2. C) Formation réticulée mésencéphalique : Composante éveil / alerte.

Thalamus (relais majeur)

Noyaux thalamiques

VPL (ventro-postéro-latéral) → douleur du corps

Noyaux intralaminaires → composante émotionnelle

Au niveau du cortex cérébral (perception consciente), c’est le cortex somatosensoriel primaire qui reçoit l’information et détermine : la Localisation de la douleur et son Intensité

Autres régions activées

Cortex somatosensoriel secondaire (S2)

Insula → ressenti corporel

Cortex cingulaire antérieur → souffrance / émotion

Amygdale → peur, fuite

Facteur de stress psychologique, la peur :

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est de détecter un danger et de déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

• Détection rapide du danger : Cette détection va se faire par les organes de sens : Visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique)
• Puis l’information est transmise au thalamus.
• Et du thalamus vers l’amygdale, et cette transmission se fait par deux voies différentes (selon Ledoux), la voie rapide est directe sans passer par le cerveau, mais elle est peu précise et est subconsciente ( la confusion entre une corde et un serpent est possible) et la voie lente corticale qui passe d’abord au cortex sensoriel avant d’arriver à l’amygdale et qui est plus précise et détaillée (consciente).

Réponses de l’organisme au stress :

Réponse aux facteurs de stress physique

L’information arrive à l’hypothalamus ( par les noyaux parabrachiaux et/ou amygdale) , qui lance la procédure de fight and flight

1. a) réponse autonome (immédiate) (Via l’hypothalamus et le tronc cérébral)

Activation du système sympathique :

Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction des artères abdominales et périphériques, vasodilatation des artères musculaires, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition de la motilité digestive et diminution temporaire de la production d’urine car le corps privilégie les fonctions vitales (cœur, muscles). Le flux sanguin vers les reins diminue → filtration réduite → moins d’urine produite à court terme. Parfois besoin urgent d’uriner (effet paradoxal). Correspond à la réaction « fight or flight ».

L’adrénaline libérée va agir sur tous les tissus, y compris sur la moelle osseuse.  les cellules souches sont stimulées pour devenir mures et celles-ci sont mobilisées vers la circulation et incitées à déclencher l’inflammation car le système prévoit l’infection et par conséquence la défense (ce chapitre sera détaillé dans le cadre de stress chronique)

 1.b) L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) :

   L’axe HHS provoque la libération du cortisol qui est anti-inflammatoire dans la phase aiguë.

1. B) Réponse au facteur de stress psychologique (la peur)

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est : détecter un danger et déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation).Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

Détection rapide du danger : cette détection va se faire par les organes de sens : visuel, auditif, olfactif et le toucher (sommesthésique).

Les informations arrivent au thalamus, qui agit comme un centre de tri.

Entre le thalamus et l’amygdale, il existe deux voies de transmission (modèle de LeDoux) :

voie rapide (subconsciente). Thalamus → Amygdale : Très rapide, Grossière, Permet une réaction immédiate (fuite)

Voie lente (corticale). Thalamus → Cortex sensoriel → Amygdale : Plus précise, Plus lente, Analyse détaillée

 Réponses déclenchées par l’amygdale

1. a) Réponse autonome (immédiate)

➡️ Via l’hypothalamus et le tronc cérébral

• Activation du système sympathique : Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction périphérique, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition digestive

 Correspond à la réaction « fight or flight »

1) Activation sympathique (globale)

Voie :

• Amygdale → noyau central
• Projection vers hypothalamus latéral
• Activation des centres sympathiques bulbaires
• Descente vers la moelle thoraco-lombaire (T1–L2)

 Tachycardie

Voie précise : Amygdale → hypothalamus : Activation des neurones sympathiques préganglionnaires (T1–T5), Synapse dans les ganglions cervicaux, Fibres postganglionnaires → cœur

Neurotransmetteur : noradrénaline, récepteur bêta

Vasoconstriction ou vasodilatation

Voie : Amygdale → hypothalamus latéral, Activation sympathique médullaire, Fibres postganglionnaires → vaisseaux périphériques

Neurotransmetteur : Noradrénaline →

1. Les deux grands types de récepteurs impliqués

La noradrénaline agit principalement sur deux types de récepteurs :

• Récepteurs α1 (alpha-1) → vasoconstriction (artères du tube digestif)
• α1 → protéine Gq → ↑ IP3 + Ca²⁺ et Ca²⁺ → contraction → vasoconstriction
• Récepteurs β2 (bêta-2) → vasodilatation (les artères des muscles squelettiques)

β2 → protéine Gs → ↑ AMPc inhibe la contraction → relaxation

➡️ Résultat : diminution du débit sanguin digestif

Mydriase

Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Neurones préganglionnaires T1, Synapse dans le ganglion cervical supérieur, Fibres postganglionnaires → muscle dilatateur de l’iris

Récepteur : α₁

Sudation

Voie particulière (piège !) : Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Fibres postganglionnaires → glandes sudoripares (ACH muscarinique)

Tableau ultra-synthèse

Ce sont des noyaux du bulbe rachidien qui commandent le tonus sympathique en permanence et lors des réponses émotionnelles (via l’amygdale).

1. RVLM – (Rostral Ventrolateral Medulla)

 Localisation : Bulbe rachidien ventro-latéral

 Rôle : Centre majeur du tonus sympathique, Maintient la pression artérielle, Active les neurones sympathiques médullaires

Connexions :

Reçoit des projections de : Hypothalamus et Amygdale (indirectement)

Projette vers : Colonnes intermédio-latérales (T1–L2) de la moelle

1. NTS – Noyau du tractus solitaire

Localisation : Bulbe dorsal

Rôle : Intègre les afférences viscérales, Baro- et chémorécepteurs, Module l’activité sympathique (plutôt régulation que commande directe)

1. CVLM – Caudal Ventrolateral Medulla

Localisation :  Bulbe ventro-latéral caudal

Rôle : Inhibiteur du RVLM, Participe au réflexe barorécepteur

 Piège classique :

• CVLM ≠ centre sympathique actif
• → rôle freinateur

1. Formation réticulée bulbaire

Rôle : Ajustement global du tonus autonome, Lien émotions ↔ réponses végétatives

2) Réponse hormonale

• Hypothalamus → hypophyse → surrénales
• Adrénaline + cortisol

3) Réponse comportementale

• Fuite explosive
• Hypervigilance

➡️ Peur = mécanisme normal, adaptatif et réversible

En résumé, ce stress, qui est un mécanisme physiologique, va aider cette gazelle à devenir plus courageuse et plus puissante, à tel point qu’elle va se tourner et va tuer le félin par un coup de corne dans le ventre. ET puis elle va aller se reposer dans un coin jusqu’à la guérison de ses blessures.

Après la guérison, deux situations complètement différentes vont se présenter :

1. La Gazelle n’a pas été traumatisée : elle va avoir une vie normale
2. La Gaselle a été traumatisée.

Dans ce cas de figure, il va y avoir beaucoup de maladies et/ou de problèmes :

Pour comprendre cela, nous allons voir ce système en détaille :

En 1937, dans son article scientifique intitulé “A Proposed Mechanism of Emotion”.

Papez cherchait à expliquer le fonctionnement des émotions dans le cerveau. Il a proposé un circuit neuronal fermé, aujourd’hui appelé circuit de Papez, reliant plusieurs structures cérébrales.

Même si son modèle a été modifié ensuite (notamment avec le concept de système limbique), il reste une base historique majeure en neurosciences

Et puis on s’est rendu compte que ce système est beaucoup plus complexe et fait intervenir beau coup de noyaux pour nous donner cette chance énorme d’avoir autant d’émotions et de plaisir divers et variés.

En résumé, l’information arrive à tous ces noyaux dans leur réseau respectif et l’amygdale avec l’hippocampe jouent un rôle important, l’un dans l’encodage de la valeur émotionnelle et l’autre dans l’enregistrement du contexte du lieu de traumatisme. Par exemple, pour cette gazelle, tout l’environnement va être enregistré subconsciemment ……………..), mais le félin est enregistré consciemment.  Puis le BLA stimule le BNST et celui-ci stimule le DMH et le PVN qui, à son tour, va agir sur le système sympathique et l’axe HHS (cf plus haut).

L’amygdale est aussi en relation avec le cortex préfrontal qui a une action d’inhibition sur l’amygdale.

Dans certaines conditions l’amygdale devient hyperactive et n’est plus sous contrôle du PFC (prefrontal cortex). Dans ces conditions, le stress est dominant et le patient est extrêmement anxieux.

Quand et comment la peur devient traumatique ?

Qu’est-ce qu’un traumatisme ? Un traumatisme survient quand la menace est extrême, la douleur et la peur sont intenses, il y a impuissance, la situation déborde les capacités d’adaptation.

Ici l’attaque avec griffes, et le sentiment de mort imminent peut être considéré  potentiellement traumatique.

Dans ces situations il y a :

1. Encodage anormal du souvenir traumatique :
2. a) Amygdale est hyperactive et sur-encode la peur, Associe fortement les stimuli au danger.
3. b) Hippocampe est inhibé par le cortisol, ce qui entraîne un mauvais encodage du contexte (temps, lieu), un souvenir fragmenté et non daté.

Résultat : Le cerveau ne classe pas l’événement comme « passé »

2. Défaillance du cortex préfrontal

Normalement, le cortex préfrontal : inhibe l’amygdale, rassure (« c’est fini »), calme toi …..

Sous traumatisme : activité diminuée, perte du contrôle top-down et l’amygdale reste hyperactive.

Manifestations possibles chez la gazelle

1. a) Hypervigilance

Réaction excessive au moindre bruit, Fuite inappropriée

1. b) Réexpériences (équivalent animal)

Réactivation de la peur face à des stimuli similaires, Réactions automatiques non adaptées

1. c) Évitement : Abandon de zones pourtant sûres, Modification des comportements alimentaires
2. d) Sidération possible : Immobilité (freeze), Défaillance de la fuite

Différence clé à retenir

Message fondamental

Le PTSD n’est pas un excès de peur, mais une mémoire de survie qui ne s’éteint pas.

Le traumatisme comme conditionnement pavlovien

1️⃣ Rappel du conditionnement pavlovien (classique)

Schéma simple :Stimulus neutre (SN) + stimulus aversif (SI) donne une réponse de peur

Après répétition ou intensité extrême, le stimulus neutre donne une réponse de peur

Dans le trauma, une seule exposition peut suffire.

Le traumatisme = conditionnement pavlovien extrême

Stimulus inconditionnel (SI) : Attaque du prédateur, Douleur, Menace de mort

Déclenche automatiquement : Peur intense, Stress maximal, Réponses neurovégétatives

Tous les éléments présents au moment du trauma peuvent devenir des déclencheurs (Stimuli conditionnels (SC) : Odeur de l’herbe, Couleur du sol, Bruit du vent, Heure de la journée, Sensation corporelle (accélération cardiaque), Type de paysage (les collines, les cours d’eaux, herbes, fleurs, parfums des fleurs et des herbes…..), Les autres animaux, Les arbres, Bref une infinité d’éléments.

Chaque élément peut devenir un déclencheur indépendant

La BLA : le cœur émotionnel de la mémoire du stress

La BLA reçoit des informations sensorielles (thalamus + cortex), des signaux contextuels (hippocampe) et des signaux cognitifs (cortex préfrontal). Elle ne déclenche pas seulement la peur : elle associe un événement à une valeur émotionnelle forte (danger, stress, menace). Résultat : la BLA agit comme un amplificateur émotionnel des souvenirs.

Stress et encodage mnésique : ce qui se passe au moment du stress

Lors d’un stress :

-Activation neurochimique : Libération de noradrénaline (locus coeruleus) Libération de cortisol (axe HPA)

La BLA est très riche en récepteurs :

β-adrénergiques (noradrénaline), glucocorticoïdes (cortisol)

Ces neuromodulateurs boostent l’activité synaptique dans la BLA.

Neuroplasticité dans la BLA : la clé de l’amplification

 Plasticité synaptique (LTP)

Dans la BLA :

• ↑ Potentialisation à long terme (LTP)
• ↑ entrée de Ca²⁺ via NMDA
• Activation de CaMKII, PKA, MAPK

Les synapses associées au stress deviennent : plus fortes , plus réactives, plus durables

Un stimulus neutre associé au stress devient émotionnellement chargé.

 Plasticité structurale

Le stress (surtout chronique) entraîne : ↑ densité des épines dendritiques dans la BLA ,↑ ramification dendritique, ↑ connectivité intra-amygdalienne

la BLA devient hyperplastique . Contrairement dans l’hippocampe (où le stress peut réduire la

plasticité),.

1) Potentialisation à long terme (LTP)

La LTP est une augmentation durable de l’efficacité de la transmission synaptique après une stimulation répétée et intense d’une synapse. Elle est surtout étudiée dans l’hippocampe (mémoire déclarative).

⚡ 2) ↑ Entrée de Ca²⁺ via les récepteurs NMDA

Le mécanisme clé débute au niveau des récepteurs NMDA :

1. Le glutamate est libéré par le neurone présynaptique.
2. Les récepteurs AMPA s’activent → dépolarisation postsynaptique.
3. Cette dépolarisation enlève le blocage au Mg²⁺ des récepteurs NMDA.
4. Les récepteurs NMDA s’ouvrent → entrée massive de Ca²⁺ dans la cellule.

Le Ca²⁺ est le signal déclencheur principal de la LTP.

3) Activation des kinases intracellulaires

L’augmentation du Ca²⁺ active plusieurs enzymes clés :

CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II)

• Activée directement par le complexe Ca²⁺/calmoduline
• Phosphoryle les récepteurs AMPA
• Augmente leur conductance
• Favorise l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane

Renforcement rapide de la synapse (phase précoce de la LTP)

 PKA (Protein Kinase A)

• Activée via l’AMPc
• Participe à la stabilisation de la LTP
• Impliquée dans les changements transcriptionnels

 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)

• Active des facteurs de transcription (ex : CREB)
• Permet la synthèse de nouvelles protéines
• Nécessaire pour la LTP tardive (L-LTP)

Résultat final

Augmentation du nombre et de l’efficacité des récepteurs AMPA
Modifications structurales (épines dendritiques)
Renforcement durable de la synapse

Résumé en chaîne logique

Stimulation intense →
Activation AMPA →
Activation NMDA →
↑ Ca²⁺ →
Activation CaMKII / PKA / MAPK →
↑ Récepteurs AMPA + modifications structurales →
LTP (mémoire)

Vue d’ensemble

Cette figure montre comment le stress (aigu ou chronique) déclenche une cascade biologique qui aboutit à :

l’ouverture des jonctions serrées intestinales (tight junctions)
une augmentation de la perméabilité intestinale (“leaky gut”)
une activation du système immunitaire et de l’inflammation

Le cœur du mécanisme repose sur une enzyme clé :
MLCK (Myosin Light Chain Kinase)

1. Activation initiale par le stress

 Axe cerveau–intestin

Le stress active deux grands systèmes :

1. Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

1. Le stress stimule l’hypothalamus qui secrète du CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) , le CRH stimule l’hypophyse qui à son tour sécrète l’ACTH
2. Puis l’ACTH agit sur les glandes surrénales pour  libérer du cortisol dans la circulation

Le cortisol modifie l’immunité, le métabolisme et la barrière intestinale

1. Signaux périphériques intestinaux

• CRH périphérique agit sur les neurones entériques, les cellules épithéliales et  les cellules immunitaires y compris les mastocytes et l’activation des mastocytes provoque leur dégranulation autrement dit la libération de médiateurs inflammatoires  tel que:

• TNF-α
• IL-1β
• tryptase
• histamine

Ces molécules vont perturber directement la barrière intestinale

1. Système nerveux autonome

• ↓ tonus parasympathique (nerf vague)
• ↑ tonus sympathique

Le résultat de la phase d’activation initiale est l’inflammation

2. Signalisation intracellulaire (dans les entérocytes)

Récepteurs activés :

• CRH-R1
• TNF-R1

Cascade moléculaire :

Voie 1 :

1. Activation protéine G (Gq/11)
2. Activation de PLCβ
3. Production de :
   • IP3
   • DAG
4. IP3 → libération de Ca²⁺ intracellulaire

Voie 2 :

• Activation de NF-κB
  Facteur de transcription pro-inflammatoire

Rôle du calcium

Le Ca²⁺ active :
Calmoduline

Puis :
activation de MLCK

Résultat final :

Activation + augmentation de l’expression de MLCK

3. Fonction de MLCK

Réaction clé :

MLCK catalyse :

MLC + ATP → MLC phosphorylée (MLC-P)

Conséquence mécanique :

Sans stress :

• faible phosphorylation
• cytosquelette stable
• jonctions serrées intactes

Sous stress :

• ↑ phosphorylation de MLC
• contraction du cytosquelette actine-myosine

Cela tire mécaniquement sur les jonctions serrées

4. Désorganisation des tight junctions

Structure normale :

Protéines clés :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1 / ZO-2

Elles assurent l’étanchéité entre cellules

Après activation de MLCK :

4 effets majeurs :

1. Contraction actomyosine
2. Détachement de ZO-1
3. Internalisation d’occludine
4. Réorganisation des claudines

Résultat :

Ouverture des espaces entre cellules
↑ perméabilité paracellulaire

5. Conséquences immunologiques

Une fois la barrière ouverte :

Passage de molécules :

• LPS (lipopolysaccharides)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Les macrophages détectent ces éléments via :
TLR4

Production de cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Conséquence :

inflammation :

• locale (intestin)
• systémique (corps entier)

6. Boucle d’auto-entretien (cercle vicieux)

Le système s’auto-amplifie :

1. Stress
2. Activation mastocytes
3. ↑ cytokines
4. ↑ MLCK
5. ↑ perméabilité
6. entrée de toxines
7. ↑ inflammation

Retour au stress et aggravation

Ajout du microbiote :

• Dysbiose (déséquilibre bactérien)
• ↓ butyrate (protecteur intestinal)

aggrave la situation

7. Régulation fine de MLCK

Régulation transcriptionnelle :

Facteurs activant MLCK :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

Régulation post-traductionnelle :

• phosphorylation par kinases (PKC, MAPK)
• interaction avec cytosquelette

Modulateurs :

Inhibiteurs naturels :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants (N-acétylcystéine)

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif
• dysbiose

8. Preuves expérimentales

Inhibition de MLCK :

• ML-7 (inhibiteur)
  restaure la barrière intestinale

Modèles génétiques :

• Knockout MLCK → résistance à l’hyperperméabilité
• Surexpression MLCK → perméabilité augmentée

Modèles de stress :

• ↑ MLCK
• ↑ MLC phosphorylée
• ↑ perméabilité

effet bloqué si MLCK inhibée

🧩 Conclusion globale

MLCK agit comme :

un interrupteur biomécanique

Il traduit :

• des signaux psychologiques (stress)
• en une réponse physique :
  ouverture de la barrière intestinale

Résumé ultra-synthétique

Stress → CRH + cytokines → ↑ Ca²⁺ → calmoduline → MLCK →
phosphorylation MLC → contraction → ouverture jonctions →
perméabilité → inflammation → cercle vicieux

Ce que ça implique (important)

Ce mécanisme est impliqué dans :

• syndrome de l’intestin irritable (SII)
• maladies inflammatoires intestinales (MICI)
• troubles métaboliques
• troubles neuropsychiatriques (via axe intestin-cerveau)

Si tu veux, je peux aussi :

• te simplifier ça en schéma mental ultra simple
• ou te faire une version “niveau médecine / concours”
• ou relier ça à des symptômes concrets

Dis-moi

Fais-moi une version niveau médecine / concours

Parfait — on passe en mode médecine / concours, avec une structuration rigoureuse, des mots-clés, des enchaînements mécanistiques précis et ce qu’on attend typiquement dans une copie d’examen.

🧠 STRESS ET HYPERPERMÉABILITÉ INTESTINALE

Rôle central de MLCK — Version niveau concours

1. PHYSIOPATHOLOGIE GÉNÉRALE

L’hyperperméabilité intestinale induite par le stress repose sur l’activation de :

l’axe cerveau–intestin
les voies inflammatoires
la contraction du cytosquelette actomyosine via MLCK

1. ACTIVATION PAR LE STRESS
2. Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

Stress → Hypothalamus → CRH → Hypophyse → ACTH → Corticosurrénale → Cortisol

Effets :

• modulation immunitaire
• altération barrière intestinale
• potentialisation inflammation

2. CRH périphérique

Agit sur :

• neurones entériques
• mastocytes
• entérocytes

Activation mastocytaire → dégranulation :

• TNF-α
• IL-1β
• histamine
• tryptase

3. Système nerveux autonome

• ↓ tonus vagal (parasympathique)
• ↑ tonus sympathique

favorise inflammation + altération épithéliale

III. SIGNALISATION INTRACELLULAIRE

Récepteurs impliqués :

• CRH-R1
• TNF-R1

Voies de signalisation :

1. Voie Ca²⁺-dépendante

Gq → PLCβ → IP3 + DAG
IP3 → libération Ca²⁺ (RE)

2. Activation calmoduline

Ca²⁺ + calmoduline → complexe actif

active MLCK

3. Voie transcriptionnelle

Activation de NF-κB
→ ↑ transcription du gène MLCK

1. MLCK : MÉCANISME D’ACTION

Réaction enzymatique clé

MLC+ATP→MLC−P+ADPMLC + ATP \rightarrow MLC{-}P + ADPMLC+ATP→MLC−P+ADP

Conséquence :

phosphorylation des chaînes légères de myosine (MLC)

→ activation interaction actine-myosine
→ contraction du cytosquelette périjonctionnel

1. ALTÉRATION DES TIGHT JUNCTIONS

Structure normale :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1, ZO-2

Effets de MLCK :

1. Contraction actomyosine
2. Désancrage de ZO-1
3. Endocytose d’occludine
4. Redistribution des claudines

Conséquence :

ouverture de la voie paracellulaire
augmentation perméabilité intestinale

1. CONSÉQUENCES IMMUNOLOGIQUES

Translocation antigénique :

• LPS (Gram -)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Reconnaissance via TLR4

→ activation macrophages

Production cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Résultat :

inflammation :

• locale (muqueuse intestinale)
• systémique

VII. BOUCLE D’ENTRETIEN

Hyperperméabilité → passage antigènes → inflammation → cytokines → ↑ MLCK → hyperperméabilité

cercle vicieux

Rôle du microbiote :

• dysbiose
• ↓ butyrate

perte effet protecteur épithélial

VIII. RÉGULATION DE MLCK

1. Transcriptionnelle :

Facteurs :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

2. Post-traductionnelle :

• phosphorylation (PKC, MAPK)
• interaction cytosquelette

3. Modulateurs

Inhibiteurs :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif

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Introduction

Le syndrome du côlon irritable (SCI), est classé comme une maladie intestinale fonctionnelle. Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique des maladies intestinales. En cas de «syndrome du côlon irritable pur», l’efficacité du traitement est désormais confirmée (des centaines de patients traités avec succès) et il  en va de même pour le SCI associé à une colite non spécifique. Maintenant, nous commençons à traiter avec succès les patients atteints de Maladies Inflammatoires de l’Intestin (MII). Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à ces anomalies.

Le Syndrome de Côlon Irritable est une maladie chronique du tractus gastro-intestinal inférieur qui affecte jusqu’à 15% des adultes dans le monde.  Difficilement caractérisés par des anomalies structurelles, une infection ou des troubles métaboliques, les mécanismes sous-jacents du SCI sont restés flous pendant de nombreuses années, mais des recherches récentes ont conduit à une meilleure compréhension de cette pathologie. En conséquence, le SCI est souvent appelé côlon spastique, nerveux ou irritable. Sa caractéristique est une douleur ou une gêne abdominale associée à un changement de consistance et / ou de fréquence des selles.

La fréquence du Syndrome du Côlon Irritable dans une population donnée dépend, en partie, de l’origine ethnique et culturelle et des critères utilisés pour diagnostiquer la maladie. 8 à 20% des adultes dans le monde occidental rapportent des symptômes compatibles avec le SCI (environ 65% d’entre eux sont des femmes). L’Asie et l’Afrique ont des taux similaires à ceux du monde occidental. En Inde, le SCI est plus fréquent chez les hommes, bien qu’il soit possible que cela résulte de différences dans la déclaration des symptômes et l’utilisation des soins de santé entre les sexes.

Les symptômes du Syndrome du Côlon Irritable peuvent inclure des douleurs abdominales, une distension, des ballonnements, une indigestion et divers symptômes de défécation. Il existe trois sous-catégories de SCI, selon les principaux symptômes dont :

• Des douleurs associées à la diarrhée;
• Des douleurs associées à de la constipation;
• Des douleurs associées à de la diarrhée alternant avec de la constipation.

Les principales caractéristiques du syndrome comprennent la motilité, la sensation et le dysfonctionnement du système nerveux central. Un dysfonctionnement de la motilité peut se manifester par des spasmes musculaires; les contractions peuvent être très lentes ou rapides. Une sensibilité accrue aux stimuli provoque des douleurs et une gêne abdominale.  La recherche estime que de nombreux patients atteints du Syndrome du Côlon Irritable ont des contractions coliques désorganisées et sensiblement plus intenses que les témoins normaux. Le SCI n’est pas un trouble psychiatrique, bien qu’il soit lié au stress émotionnel et social, qui peut affecter à la fois l’apparition et la gravité des symptômes. Les patients sujets au Syndrome du Côlon Irritable souffrent d’un taux disproportionnellement plus élevé de comorbidité avec d’autres troubles, tels que la fibromyalgie, la fatigue chronique, les douleurs pelviennes et les troubles psychiatriques (angoisse, dépression..) ainsi que les autres maladies dont l’étiologie reste inconnue. Nous sommes définitivement convaincus que le SCI est directement lié aux troubles de fonctionnement du système limbique en raison de la réponse thérapeutique définitive que nous avons obtenu avec les patients concernés.

Pour expliquer clairement comment le système est perturbé et comment il crée d’innombrables maladies actuellement considérées comme incurables alors que notre centre parvient à les traiter de manière curative et définitive, nous allons commencer par le stress et le traumatisme.

I. Définition scientifique du stress

Le stress est une réponse biologique et psychologique d’adaptation de l’organisme face à une situation perçue comme une menace, un défi ou une contrainte (appelée facteur de stress).

Scientifiquement, le stress correspond à l’ensemble des réactions neurobiologiques, hormonales, cognitives et comportementales mobilisées pour maintenir l’homéostasie (l’équilibre interne du corps).

1. Le concept moderne du stress a été formalisé par Hans Selye au XXe siècle.

Sur le plan physiologique, le stress est une réaction adaptative non spécifique de l’organisme à toute demande qui lui est faite (Selye).

1. En psychologie

Le stress est défini comme une transaction dynamique entre l’individu et son environnement, dans laquelle la situation est évaluée comme dépassant ses ressources et menaçant son bien-être.

Cette définition provient des travaux de Richard Lazarus et Folkman intitulés « Le modèle transactionnel ».

II. Mécanisme du circuit du stress

                         Fig 1 : Image illustrant une situation de stress

Sur l’image ci-dessus, on aperçoit clairement une situation de stress qui est déclenchée par deux types de facteurs:

• Le facteur de stress physique

Cela correspond à la douleur, provoquée par une lésion mécanique et capté par les nocicepteurs mécaniques et polymodaux ainsi que les terminaisons nerveuses libres. Sous la peau et dans les tissus, il existe des terminaisons nerveuses libres. Certaines ne réagissent qu’à la pression forte (nocicepteurs mécaniques), d’autres réagissent à tout : pression, chaleur extrême, brûlure chimique (polymodaux). Ce sont elles qui détectent l’agression. Une fois l’alarme déclenchée, le signal électrique doit voyager. Il emprunte deux types de “câbles électriques” :

• Les fibres Aδ: Grosses et rapides. Elles transmettent la douleur vive et immédiate.
• Les fibres C : Minces et lentes. Elles transmettent la douleur secondaire, sourde et diffuse (le lancement qui persiste après le choc).

• pour parvenir au corps cellulaire du neurone sensitif qui est dans le ganglion spinal (Cf. Fig. 2). Puis l’information douloureuse entre dans la moelle par la racine dorsale et la connexion se fait avec le 2ème nerf sensitif dans les Lames de Rexed 1,2,5 (I, II, V) qui sont des couches anatomiques de la moelle. Les couches numéro I, II et V sont les zones spécifiquement dédiées à la réception et au tri des signaux de la douleur.

                            Fig 2 : Mécanisme du circuit du stress physique

Le 2^ème nerf sensitif, celui qui a reçu le relais dans les lames de Rexed de la moelle épinière, va se charger de faire monter le signal vers les centres supérieurs. Ainsi après décussation ou croisement, il passe du côté opposé de la moelle et puis remonte par la voie spinothalamique contra-latérale.

                                    Fig. 3 : La voie spinothalamique

La voie spinothalamique dans le bulbe est située dans la partie latérale, en position dorso-latérale, proche du noyau spinal du trijumeau.  Elle fait partie du système antérolatéral.

             Fig. 4 : La voie spinothalamique et système antérolatéral dans le bulbe rachidien

Les connexions au niveau bulbaire1. Collatérales vers la formation réticulée, participent à la voie spinoréticulaire, impliquée dans la composante émotionnelle de la douleur avec une projection ultérieure vers noyaux intralaminaires du thalamus

2. Connexions avec le noyau spinal du trijumeau

Intégration de la douleur corporelle + la douleur faciale

3. Participation à la voie spinoparabrachiale (indirecte), relais vers les centres autonomes

 La voie spinothalamique dans le pont :

              Fig 5 : La voie spinothalamique dans le pont

  Les connexions au niveau du pont

1. Formation réticulée pontique : modulation de la vigilance, participation aux réponses végétatives à la douleur
2. Substance grise périaqueducale (via projections ascendantes), connexion indirecte, début des mécanismes de modulation descendante

 3.Complexe para-brachial : Projection vers hypothalamus, réponse neurovégétative, composante affective

La voie spinothalamique dans le mésencéphale:
Les connexions mésencéphaliques majeures

1. Substance grise périaqueducale (SGPA / PAG)

Centre majeur de modulation de la douleur, déclenche voie descendante inhibitrice, active noyau du raphé magnus → inhibition médullaire

2. Colliculus supérieur (collatérales mineures), réflexes d’orientation vers stimulus nociceptif
3. Formation réticulée mésencéphalique : Composante éveil / alerte.

Thalamus (relais majeur)

Fig. 6  Thalamus et voie spinothalamique

Noyaux thalamiques

VPL (ventro-postéro-latéral) → douleur du corps

Noyaux intralaminaires → composante émotionnelle

Au niveau du cortex cérébral (perception consciente), c’est le cortex somatosensoriel primaire qui reçoit l’information et détermine  la localisation de la douleur et son Intensité.

• Autres régions activées
• Cortex somatosensoriel secondaire (S2)
• Insula → ressenti corporel
• Cortex cingulaire antérieur → souffrance / émotion
• Amygdale → peur, fuite

 Le facteur de stress psychologique, la peur: 

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est de détecter un danger et de déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

• Détection rapide du danger : Cette détection va se faire par les organes de sens : Visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique)
• Puis l’information est transmise au thalamus
• Et du thalamus vers l’amygdale,

Cette transmission se fait par deux voies différentes (selon Ledoux), la voie rapide est directe sans passer par le cerveau, mais elle est peu précise et est subconsciente (la confusion entre une corde et un serpent est possible) et la voie lente corticale qui passe d’abord au cortex sensoriel avant d’arriver à l’amygdale et qui est plus précise et détaillée (consciente).

Fig. 7 Les voies de la peur vers l’amygdale

1. Réponses de l’organisme au stress 

1. Réponse au facteur de stress physique

L’information arrive à l’hypothalamus (par les noyaux parabrachiaux et/ou par l’amygdale) , qui lance la procédure de fight and flight.

a) réponse autonome (immédiate) (Via l’hypothalamus et le tronc cérébral)

• Activation du système sympathique :

Tachycardie, Augmentation de la pression artérielle, Vasoconstriction des artères abdominales et périphériques, vasodilatation des artères musculaires, Mydriase, Bronchodilatation, Sudation, Inhibition de la motilité digestive et diminution temporaire de la production d’urine car le corps privilégie les fonctions vitales (cœur, muscles). Le flux sanguin vers les reins diminue → filtration réduite → moins d’urine produite à court terme. Parfois besoin urgent d’uriner (effet paradoxal). Cela correspond à la réaction « fight or flight ».

Fig.8 La stimulation des cellules souches

L’adrénaline libérée va agir sur tous les tissus, y compris sur la moelle osseuse.  Les cellules souches sont stimulées pour devenir mûres et celles-ci sont mobilisées vers la circulation et incitées à déclencher l’inflammation car le système prévoit l’infection et par conséquence la défense (ce chapitre sera détaillé plus tard dans le cadre de stress chronique).

b) L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) 

   Fig 9. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

   L’axe HHS provoque la libération du cortisol qui est anti-inflammatoire dans la phase aiguë.

2) Réponse au facteur de stress psychologique (la peur)

La peur est une émotion primaire de survie dont la fonction est : détecter un danger et déclencher des réponses rapides (fuite, lutte, immobilisation). Chez la gazelle, elle est essentielle à la survie.

Détection rapide du danger : cette détection va se faire par les organes de sens : visuel, auditif, olfactif et le toucher (somesthésique).

 Les informations arrivent au thalamus, qui agit comme un centre de tri.

Entre le thalamus et l’amygdale, il existe deux voies de transmission (modèle de LeDoux) :

Fig 10. Les deux voies de transmission de la peur

• Voie rapide (subconsciente). Thalamus → Amygdale : Très rapide, Grossière, Permet une réaction immédiate (la fuite).Voie lente (corticale). Thalamus → Cortex sensoriel → Amygdale : Plus précise, plus lente, analyse détaillée.

1. Réponses déclenchées par l’amygdale

 1.1 Réponse autonome (immédiate)

Via l’hypothalamus et le tronc cérébral : activation du système sympathique avec tachycardie, augmentation de la pression artérielle, vasoconstriction périphérique, mydriase, bronchodilatation, sudation, inhibition digestive.

Cela correspond à la réaction « fight or flight ».

1. a) Activation sympathique (globale), Voie :

• Amygdale → noyau central
• Projection vers hypothalamus latéral
• Activation des centres sympathiques bulbaires
• Descente vers la moelle thoraco-lombaire (T1–L2)

Tachycardie, voie précise : Amygdale → hypothalamus : Activation des neurones sympathiques préganglionnaires (T1–T5), Synapse dans les ganglions cervicaux, Fibres postganglionnaires → cœur.

Neurotransmetteur : noradrénaline, récepteur bêta.

1. b) Les deux grands types de récepteurs impliqués

Vasoconstriction ou vasodilatation, voie : Amygdale → hypothalamus latéral, Activation sympathique médullaire, Fibres postganglionnaires → vaisseaux périphériques Neurotransmetteur : Noradrénaline

La noradrénaline agit principalement sur deux types de récepteurs :

• Récepteurs α1 (alpha-1) → vasoconstriction (artères du tube digestif)

α1 → protéine Gq → ↑ IP3 + Ca²⁺ et Ca²⁺ → contraction → vasoconstriction

• Récepteurs β2 (bêta-2) → vasodilatation (les artères des muscles squelettiques)

β2 → protéine Gs → ↑ AMPc inhibe la contraction → relaxation

➡️ Résultat : diminution du débit sanguin digestif

 Mydriase

Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Neurones préganglionnaires T1, Synapse dans le ganglion cervical supérieur, Fibres postganglionnaires → muscle dilatateur de l’iris. Récepteur : α₁

Sudation

Voie particulière (piège !) : Amygdale → hypothalamus, Activation sympathique, Fibres postganglionnaires → glandes sudoripares (ACH muscarinique)

Tableau ultra-synthèse

 Ce sont des noyaux du bulbe rachidien qui commandent le tonus sympathique en permanence et lors des réponses émotionnelles (via l’amygdale).

1. c) RVLM – (Rostral Ventrolateral Medulla)

Localisation : Bulbe rachidien ventro-latéral

Rôle : Centre majeur du tonus sympathique, Maintient la pression artérielle, Active les neurones sympathiques médullaires.

Connexions :

• Reçoit des projections de : Hypothalamus et Amygdale (indirectement)
• Projette vers : Colonnes intermédio-latérales (T1–L2) de la moelle

1. d) NTS – Noyau du tractus solitaire

Localisation : Bulbe dorsal

Rôle : Intègre les afférences viscérales, Baro- et chémorécepteurs, Module l’activité sympathique (plutôt régulation que commande directe).

1. e) CVLM – Caudal Ventrolateral Medulla

Localisation :  Bulbe ventro-latéral caudal

Rôle : Inhibiteur du RVLM, Participe au réflexe barorécepteur

 Piège classique :

• CVLM ≠ centre sympathique actif
•  rôle freinateur

1. f) Formation réticulée bulbaire

Rôle : Ajustement global du tonus autonome, Lien émotions ↔ réponses végétatives.

1.2  Réponse hormonale

• Hypothalamus → hypophyse → surrénales
• Adrénaline + cortisol

1.3 Réponse comportementale

• Fuite explosive
• Hypervigilance

➡️ Peur = mécanisme normal, adaptatif et réversible

En résumé, ce stress, qui est un mécanisme physiologique, va aider cette gazelle à devenir plus courageuse et plus puissante, à tel point qu’elle va se tourner et va tuer le félin par un coup de corne dans le ventre. Et puis elle va aller se reposer dans un coin jusqu’à la guérison de ses blessures.

Après la guérison, deux situations complètement différentes vont se présenter :

• La Gazelle n’a pas été traumatisée : elle va avoir une vie normale
• La Gazelle a été traumatisée.

Dans ce dernier cas de figure, il va y avoir beaucoup de maladies et/ou de problèmes qui vont en découler.

Pour comprendre cela, nous allons voir ce système en détail :

2.  Le mécanisme des émotions

En 1937, dans son article scientifique intitulé “A Proposed Mechanism of Emotion”,Papez cherchait à expliquer le fonctionnement des émotions dans le cerveau. Il a proposé un circuit neuronal fermé, aujourd’hui appelé circuit de Papez, reliant plusieurs structures cérébrales.

Fig 11. Circuit de Papez

Même si son modèle a été modifié ensuite (notamment avec le concept de système limbique), il reste une base historique majeure en neurosciences. Et puis on s’est rendu compte que ce système est beaucoup plus complexe et fait intervenir beaucoup de noyaux pour nous donner cette chance énorme d’avoir autant d’émotions et de plaisirs divers et variés.

Fig 12. Le réseau de l’amygdale et de l’hippocampe dans le circuit de Papez

En résumé, l’information arrive à tous ces noyaux dans leur réseau respectif et l’amygdale avec l’hippocampe jouent un rôle important, l’un dans l’encodage de la valeur émotionnelle et l’autre dans l’enregistrement du contexte du lieu de traumatisme. Par exemple, pour cette gazelle, tout l’environnement va être enregistré subconsciemment ), mais le félin est enregistré consciemment.  Puis le BLA stimule le BNST et celui-ci stimule le DMH et le PVN qui, à son tour, va agir sur le système sympathique et l’axe HHS (cf. plus haut).

L’amygdale est aussi en relation avec le cortex préfrontal qui a une action d’inhibition sur l’amygdale. Dans certaines conditions l’amygdale devient hyperactive et n’est plus sous contrôle du PFC (PreFrontal Cortex). Dans ces conditions, le stress est dominant et le patient est extrêmement anxieux.

Fig 13. Le système limbique

2.1 Quand et comment la peur devient traumatique 

Qu’est-ce qu’un traumatisme ? Un traumatisme survient quand la menace est extrême, la douleur et la peur sont intenses, il y a une impuissance, la situation déborde les capacités d’adaptation. Ici l’attaque avec griffes, et le sentiment de mort imminent peut être considéré  potentiellement traumatique.

Dans ces situations il y a :

1. Encodage anormal du souvenir traumatique
2. L’amygdale est hyperactive et sur-encode la peur, y associe fortement les stimuli au danger.
3. L’hippocampe est inhibé par le cortisol, ce qui entraîne un mauvais encodage du contexte (temps, lieu), un souvenir fragmenté et non daté.

Résultat : Le cerveau ne classe pas l’événement comme « passé ».

1. Défaillance du cortex préfrontal :

Normalement, le cortex préfrontal  inhibe l’amygdale, rassure en disant (« c’est fini »), calme toi …..

Sous traumatisme : activité diminuée, perte du contrôle top-down et l’amygdale reste hyperactive.

Manifestations possibles chez la gazelle :

1. a) Hypervigilance

Réaction excessive au moindre bruit, fuite inappropriée.

1. b) Réexpériences (équivalent animal)

Réactivation de la peur face à des stimuli similaires, Réactions automatiques non adaptées.

1. c) Évitement : Abandon de zones pourtant sûres, Modification des comportements alimentaires.
2. d) Sidération possible : Immobilité (freeze), Défaillance de la fuite.

Différence clé à retenir

Message fondamental

Le PTSD n’est pas un excès de peur, mais une mémoire de survie qui ne s’éteint pas.

Le traumatisme comme conditionnement pavlovien

Rappel du conditionnement pavlovien (classique)

Schéma simple : Stimulus neutre (SN) + stimulus aversif (SI) donne une réponse de peur. Après répétition ou intensité extrême, le stimulus neutre donne une réponse de peur.

Dans le trauma, une seule exposition peut suffire.

Le traumatisme = conditionnement pavlovien extrême

Stimulus inconditionnel (SI) : Attaque du prédateur, Douleur, Menace de mort

Déclenche automatiquement : Peur intense, Stress maximal, Réponses neurovégétatives.

Tous les éléments présents au moment du trauma peuvent devenir des déclencheurs ou Stimuli conditionnels (SC) : Odeur de l’herbe, Couleur du sol, Bruit du vent, Heure de la journée, Sensation corporelle (accélération cardiaque), Type de paysage (les collines, les cours d’eaux, herbes, fleurs, parfums des fleurs et des herbes…..), Les autres animaux, Les arbres, Bref une infinité d’éléments. Ainsi chaque élément peut devenir un déclencheur indépendant.

La BLA : le cœur émotionnel de la mémoire du stress

La BLA reçoit des informations sensorielles (thalamus + cortex), des signaux contextuels (hippocampe) et des signaux cognitifs (cortex préfrontal). Elle ne déclenche pas seulement la peur : elle associe un événement à une valeur émotionnelle forte (danger, stress, menace). Résultat : la BLA agit comme un amplificateur émotionnel des souvenirs.

Stress et encodage mnésique : ce qui se passe au moment du stress.

Lors d’un stress :

Activation neurochimique : libération de noradrénaline (locus coeruleus) et libération de cortisol (axe HPA) et la BLA est très riche en récepteurs :

• β-adrénergiques (noradrénaline)
• Glucocorticoïdes (cortisol)

Ces neuromodulateurs boostent l’activité synaptique dans la BLA.

Neuroplasticité dans la BLA : la clé de l’amplification

 Plasticité synaptique (LTP)

Dans la BLA :

• ↑ Potentialisation à long terme (LTP)
• ↑ entrée de Ca²⁺ via NMDA
• Activation de CaMKII, PKA, MAPK

Les synapses associées au stress deviennent  plus fortes , plus réactives, plus durables.

Un stimulus neutre associé au stress devient émotionnellement chargé.

 Plasticité structurale

Le stress (surtout chronique) entraîne : ↑ densité des épines dendritiques dans la BLA ,↑ ramification dendritique, ↑ connectivité intra-amygdalienne.

La BLA devient hyperplastique . Contrairement à l’hippocampe (où le stress peut réduire laplasticité),.

1) Potentialisation à long terme (LTP)

La LTP est une augmentation durable de l’efficacité de la transmission synaptique après une stimulation répétée et intense d’une synapse. Elle est surtout étudiée dans l’hippocampe (mémoire déclarative).

⚡ 2) ↑ Entrée de Ca²⁺ via les récepteurs NMDA

Le mécanisme clé débute au niveau des récepteurs NMDA :

1. Le glutamate est libéré par le neurone présynaptique.
2. Les récepteurs AMPA s’activent → dépolarisation postsynaptique.
3. Cette dépolarisation enlève le blocage au Mg²⁺ des récepteurs NMDA.
4. Les récepteurs NMDA s’ouvrent → entrée massive de Ca²⁺ dans la cellule.

Le Ca²⁺ est le signal déclencheur principal de la LTP.

3) Activation des kinases intracellulaires

L’augmentation du Ca²⁺ active plusieurs enzymes clés :

CaMKII (Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II)

• Activée directement par le complexe Ca²⁺/calmoduline
• Phosphoryle les récepteurs AMPA
• Augmente leur conductance
• Favorise l’insertion de nouveaux récepteurs AMPA dans la membrane

Ce qui entraîne un renforcement rapide de la synapse (phase précoce de la LTP). 

 PKA (Protein Kinase A)

• Activée via l’AMPc
• Participe à la stabilisation de la LTP
• Impliquée dans les changements transcriptionnels

 MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)

• Active des facteurs de transcription (ex : CREB)
• Permet la synthèse de nouvelles protéines
• Nécessaire pour la LTP tardive (L-LTP)

Résultat final

Augmentation du nombre et de l’efficacité des récepteurs AMPA, modifications structurelles (épines dendritiques), renforcement durable de la synapse

Résumé en chaîne logique

Stimulation intense →Activation AMPA →Activation NMDA →↑ Ca²⁺ → Activation CaMKII / PKA / MAPK →↑ Récepteurs AMPA + modifications structurelles → LTP (mémoire)

La relation entre le stress et l’inflammation: 

Réponses immunitaires induites par le stress dans la périphérie et leurs mécanismes .

Mobilisation des leucocytes induite par le stress à partir de la moelle osseuse: 

Des études sur des rongeurs, principalement avec un stress répété de défaite sociale, ont montré que le stress modifie le nombre, la distribution et les propriétés des leucocytes . En général, le stress chronique diminue les lymphocytes, tels que les cellules T et les cellules B, tandis qu’il augmente les cellules myéloïdes, telles que les neutrophiles et les monocytes, dans le sang et la moelle osseuse. Ces changements pourraient être dus à une altération de la différenciation et de la prolifération des leucocytes dans la moelle osseuse et de leur sortie vers la circulation. Ces ensembles de leucocytes ne se comportent pas de la même manière après la cessation du stress. L’augmentation des neutrophiles et la diminution  des cellules B se maintiennent pendant plusieurs jours après le dernier stress, tandis que d’autres changements leucocytaires disparaissent. Le stress aigu pourrait induire des changements similaires dans les leucocytes que le stress chronique, car la diminution des lymphocytes et l’augmentation des cellules myéloïdes étaient perceptibles immédiatement après une exposition unique de 2 heures au stress de défaite sociale. Cependant, les effets du stress aigu peuvent être moins durables. Seule une augmentation des neutrophiles, mais pas une augmentation des monocytes, a été observée 12 heures après une exposition unique de 2 heures au stress de défaite sociale. Ces résultats indiquent que le stress chronique induit des changements leucocytaires plus durables que le stress aigu et que l’augmentation des neutrophiles dure plus longtemps que les changements dans d’autres sous-ensembles de leucocytes.

Rôles des systèmes autonome et neuroendocrinien

La mobilisation des leucocytes de la moelle osseuse induite par le stress est principalement médiée par les systèmes autonome et neuroendocrinien. L’activation du système nerveux sympathique lors du stress induit la libération de noradrénaline et d’adrénaline dans le sang et les tissus. Ces neurotransmetteurs activent les récepteurs adrénergiques sur les leucocytes et les cellules environnantes (par exemple, les cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse), ce qui conduit à la mobilisation des leucocytes induite par le stress. L’activation sympathique tsf être suffisante pour ces effets, car le traitement systémique avec l’isoprénaline, un agoniste β-adrénergique non sélectif, diminue les lymphocytes et augmente les monocytes et les granulocytes dans la moelle o/*-Ces récepteurs adrénergiques pourraient favoriser la différenciation et la prolifération des cellules myéloïdes. Ils pourraient également réduire l’expression du ligand du motif C-X-C (CXCL) 12 sur les ostéoblastes et les cellules souches mésenchymateuses qui retiennent les cellules myéloïdes dans la moelle osseuse via le récepteur de chimiokine du motif C-X-C (CXCR) 4. De plus, le stress active l’axe HPA et augmente le taux de glucocorticoïdes dans le sang. Les glucocorticoïdes agissent directement sur les cellules myéloïdes et lymphoïdes pour supprimer les réponses inflammatoires. Ils favorisent également l’apoptose des cellules T, des macro phages et des cellules dendritiques, ce qui entraîne une inhibition des réponses immunitaires. Cependant, après un stress chronique, les monocytes et les macrophages développent une résistance aux glucocorticoïdes ou une sensibilité réduite aux glucocorticoïdes chez les souris et les humains, ce qui désinhibe les réponses inflammatoires. Parallèlement, les glucocorticoïdes favorisent les réponses immunitaires innées au stress en supprimant la voie CXCL12-CXCR4 qui retient les cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et en augmentant la libération de cytokines par ces cellules, puisque la métyrapone, un inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes, a empêché toutes ces réponses.

Rôles des cytokines et des chimiokines :

Le stress affecte l’expression de diverses cytokines et chimiokines dans la moelle osseuse et la circulation, contribuant probablement aux réponses immunitaires induites par le stress. Des cytokines distinctes mais qui se chevauchent régulent la prolifération et la mobilisation des neutrophiles et des monocytes. Le G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor) favorise généralement la prolifération et la mobilisation des neutrophiles, mais pas exclusivement. On pense que le G-CSF active le système nerveux sympathique localement dans la moelle osseuse, conduisant à la mobilisation des neutrophiles. CXCl 1*2 et leur récepteur CXCR2 stimulent également la mobilisation des neutrophiles. Le M-CSF(macrophage colony-stimulating factor)  et le GM-CSF ( Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) augmentent la prolifération et mobilisation des monocytes, et la chimiokine à motif C-C 2 (CCL2) (chemokine ligand 2 , aussi appelée monocyte chemoattractant protein 1 (MCP1) et son récepteur C-C chimiokine de type 2 (CCR2) stimulent la mobilisation des monocytes. Le stress augmente les niveaux de G-CSF dans le sang. Comme l’IL-17 favorise la mobilisation des neutrophiles via la sécrétion de G-CSF, le stress de contention augmente les neutrophiles âgés via l’IL-17A, vraisemblablement dérivée des cellules T helper 17 (Th17) intestinales. Étant donné que cette mobilisation des neutrophiles dépend des bactéries filamenteuses segmentées dans l’intestin, l’IL-17A pourrait relier le microbiote intestinal et la réponse immunitaire innée au stress. En effet, le stress affecte le microbiote intestinal qui est associé à la susceptibilité au stress et l’influence. Bien que le mécanisme reste insaisissable, il a été démontré que le microbiote intestinal est régulé par de multiples voies, telles que les nerfs vagues, les glucocorticoïdes, les leucocytes et les cytokines sécrétées. Cependant, les effets du stress sur les taux d’IL-17 circulants varient selon les études, et il reste à établir si l’IL-17A intervient dans la mobilisation des neutrophiles sous stress. De plus, le stress augmente les taux de CXCL2 et de CCL2 dans le sang et le cerveau. Cette augmentation de CCL2 n’est pas essentielle à la mobilisation des monocytes induite par le stress dans la circulation puisque la suppression de CCR2 ne l’a pas affectée. Au contraire, l’augmentation de CCL2 dans le cerveau est cruciale pour l’infiltration des monocytes induite par le stress dans le cerveau.

Les effets du stress sur le système immunitaire via plusieurs organes

Le stress peut affecter la rate et les ganglions lymphatiques via la projection du système nerveux sympathique, au moins en partie. Le stress aigu induirait une libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques de la rate, qui agit sur les lymphocytes T choline-acétyltransférase-positifs (ChAT + ) via les adrénocepteurs β2. Ces lymphocytes T de la rate libèrent ensuite de l’acétylcholine et inhibent la production de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages. Cette voie anti-inflammatoire est bénéfique dans divers modèles de maladies inflammatoires, notamment les lésions rénales aiguës ischémiques et peut être activée par les nerfs vagues connectés aux nerfs sympathiques spléniques. Le stress chronique, tel que les chocs électriques répétés au pied ou le stress de contention, augmente les cellules T CD4 + avec une glycolyse et une phosphorylation oxydative réduites ainsi qu’une fission mitochondriale dans la rate et les ganglions lymphatiques. Ce remodelage métabolique semble contribuer à l’anxiété élevée induite par le stress. Le stress chronique peut également augmenter les cellules plasmatiques spléniques et améliorer les réponses immunitaires dépendantes des anticorps en activant les régions cérébrales liées au stress, telles que le noyau central de l’amygdale et le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, ainsi que les nerfs spléniques. Cette amélioration des réponses humorales ne se produit que lorsque le stress est faible et ne provoque pas de libération de glucocorticoïdes, de sorte qu’elle ne se produit pas en cas de stress de contrainte accompagné de libération de glucocorticoïdes. Ainsi, l’immunité humorale est régulée différemment en fonction des conditions de stress. Le stress peut également affecter les organes périphériques non immunisés, car le stress aigu augmenterait la libération d’IL-6 par les adipocytes bruns par le biais d’actions sympathiques directes. Collectivement, les interactions entre plusieurs organes, notamment la moelle osseuse, la rate, l’intestin et le tissu adipeux brun, façonnent les réponses immunitaires innées et adaptatives induites par le stress d’une manière qui dépend des conditions de stress.

Rôles des cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse.

Les réponses immunitaires induites par le stress décrites ci-dessus affectent les fonctions neuronales et contribuent aux changements comportementaux induits par le stress. Il existe de multiples barrières entre le cerveau et la périphérie, et les leucocytes existent rarement dans le parenchyme cérébral en bonne santé. Néanmoins, on pense que les cellules myéloïdes, telles que les monocytes, infiltrent les espaces périvasculaires du cerveau, en particulier en cas de stress chronique. Les monocytes circulants adhèrent aux cellules endothéliales vasculaires du cerveau et pénètrent dans l’espace périvasculaire. Parallèlement, une étude élégante sur la transplantation du crâne a démontré la voie directe des cellules myéloïdes de la moelle osseuse du crâne à la dure-mère, sautant l’entrée dans la circulation. Les cellules myéloïdes durales devraient encore pénétrer un autre type de barrière, l’arachnoïde et la pie-mère situés en dessous, pour atteindre le parenchyme cérébral. Le stress répété de défaite sociale augmente les monocytes périvasculaires d’une manière dépendante de CCR2. Il a été rapporté que CCL2, un ligand de CCR2, augmente dans la microglie après un stress répété de défaite sociale, suggérant que le CCL2 dérivé de la microglie recrute les monocytes périvasculaires via CCR2. Les souris dépourvues de CCR2 atténuent l’anxiété élevée induite par le stress répété de la défaite sociale et l’infiltration cérébrale concomitante de monocytes, suggérant le rôle anxiogène des monocytes transmissibles par le sang. Le stress répété de la défaite sociale mobilise également les neutrophiles dans la circulation, et cette augmentation des neutrophiles se maintient plus longtemps après la cessation du stress que celle des monocytes. Notamment, l’augmentation des neutrophiles est plus prononcée chez les souris BALB/c que chez les souris C57BL/6 N. Étant donné que les souris BALB/c sont plus sensibles au stress que les souris C57BL/6 N, l’augmentation des neutrophiles induite par le stress pourrait être un médiateur de la susceptibilité génétique au stress.

Rôles des cytokines circulantes

Les cellules myéloïdes mobilisées par le stress semblent affecter les fonctions neuronales via la sécrétion de cytokines. L’IL-6 est l’une de ces cytokines, car la transplantation de moelle osseuse de souris déficientes en IL-6 réduit le comportement dépressif. Notamment, une exposition unique de 10 minutes au stress de défaite sociale augmente l’IL-6 dans le sang avant que le comportement dépressif ne se développe. Cette augmentation d’IL-6 est plus importante chez les souris qui développeront éventuellement un comportement dépressif après le stress répété (c’est-à-dire les souris sensibles) que chez celles qui ne le développeront pas (c’est-à-dire les souris résilientes). Ainsi, la variabilité préexistante de la libération d’IL-6 induite par le stress par les leucocytes pourrait contribuer à la sensibilité au stress. L’IL-6 circulante semble s’infiltrer dans le parenchyme cérébral à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE) car le stress répété de défaite sociale perturbe la BHE avec une réduction de la claudine-5 responsable des jonctions serrées dans les cellules endothéliales de la vascularisation cérébrale.

L’IL-1β et son récepteur, le récepteur de l’IL-1 de type I (IL-1RI), sont également impliqués dans les comportements dépressifs et anxieux induits par le stress. L’IL-1β dérivée des leucocytes semble cruciale pour l’anxiété élevée puisque la transplantation de moelle osseuse de souris dépourvues de caspase-1, une enzyme responsable de la maturation de l’IL-1β, a aboli ce changement de comportement (McKim et al., 2018). L’IL-1β dérivée des leucocytes pourrait agir sur l’IL-1RI dans la vascularisation cérébrale pour provoquer ses effets anxiogènes, comme le montre l’inactivation spécifique de l’IL-1RI dans les cellules endothéliales qui atténue l’anxiété élevée induite par le stress. Ces résultats illustrent que les cytokines dérivées des leucocytes affectent les fonctions neuronales par de multiples voies, directement ou indirectement (Fig. 2).

Rôles des lymphocytes T et autres cellules immunitaires

Comme décrit ci-dessus, le stress augmente également les lymphocytes T CD4 + avec un remodelage métabolique dans la rate et les ganglions lymphatiques. Les lymphocytes T CD4 + sont essentiels pour les comportements anxieux induits par le stress chronique, comme le démontrent la perte de ce comportement avec l’épuisement des lymphocytes T CD4 + médié par les anticorps ainsi que la suppression génétique de Rag1 (Fan et al., 2019). Transfert adoptif ont révélé que les lymphocytes T CD4 + naïfs de souris stressées sont suffisants pour restaurer le comportement anxieux chez les souris Rag1 knockout, suggérant des fonctions non conventionnelles des cellules immunitaires adaptatives. La fission mitochondriale des lymphocytes T CD4 + sous stress chronique pourrait être à l’origine d’un comportement anxieux induit par le stress puisque l’induction génétique de la fission mitochondriale dans ces cellules provoque un comportement anxieux même sans stress. L’effet anxiogène des lymphocytes T CD4 + avec fission mitochondriale dépend de la purine nucléoside phosphorylase 2 dans la voie de la xanthine oxydase, impliquant un métabolisme anormal de la purine dans cet effet comportemental. Les cellules immunitaires, y compris les macrophages et les lymphocytes résidents, existent autour des barrières entre le cerveau et la périphérie et pourraient être impliquées dans la neuroinflammation. Ces macrophages sont appelés macrophages associés au SNC (CAM), classés en macrophages périvasculaires, méningés et du plexus choroïde. Il a été récemment rapporté que les cellules T γδ méningées régulent le comportement anxieux via la signalisation IL-17A dans les neurones préfrontaux. Il reste à déterminer si le stress affecte les macrophages méningés et du plexus choroïde et les lymphocytes résidents et s’ils sont impliqués dans les dysfonctionnements neuronaux induits par le stress.

La relation entre le stress et l’intestin:

Le stress active deux grands systèmes :

A) Axe HPA (Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien)

a1) Le stress stimule l’hypothalamus qui secrète du CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) , le CRH stimule l’hypophyse qui à son tour sécrète l’ACTH

a2) Puis l’ACTH agit sur les glandes surrénales pour  libérer du cortisol dans la circulation

Le cortisol modifie l’immunité, le métabolisme et la barrière intestinale

B) Signaux périphériques intestinaux

CRH périphérique agit sur les neurones entériques, les cellules épithéliales et les cellules immunitaires y compris les mastocytes et l’activation des mastocytes provoque leur dégranulation autrement dit la libération de médiateurs inflammatoires  tel que: TNF-α, IL-1β, tryptase, histamine

Ces molécules vont perturber directement la barrière intestinale

C) Système nerveux autonome

• ↓ tonus parasympathique (nerf vague)
• ↑ tonus sympathique

Le résultat de la phase d’activation initiale est l’inflammation

D) Signalisation intracellulaire (dans les entérocytes)

Cascade moléculaire :

Voie 1 :

1. Activation de la protéine Gq/11
   • Un ligand se fixe à un récepteur couplé aux protéines G (RCPG).
   • Cela active la protéine Gq/11.
2. Activation de la phospholipase C β (PLCβ)
   • La sous-unité α de Gq active l’enzyme PLCβ.
3. Hydrolyse du PIP₂
   • La PLCβ clive le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂) en deux seconds messagers :
     • IP₃ (inositol 1,4,5-trisphosphate)
     • DAG (diacylglycérol)
4. Action de l’IP₃
   • L’IP₃ diffuse dans le cytosol et se fixe sur ses récepteurs situés sur le réticulum endoplasmique.
   • Cela provoque la libération de Ca²⁺ intracellulaire.
5. Conséquences
   • L’augmentation du Ca²⁺ intracellulaire active diverses protéines dépendantes du calcium (calmoduline, MLCK, etc.).
   • Le DAG, associé au Ca²⁺, active la protéine kinase C (PKC).

Résumé :

Récepteur → Gq/11 → PLCβ → PIP₂ → IP₃ + DAG → ↑ Ca²⁺ intracellulaire + activation de la PKC.

Voie 2 : Activation NF-κB 

L’activation de NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) constitue l’un des mécanismes moléculaires les plus importants de l’immunité innée, de l’inflammation, de la survie cellulaire et de nombreuses pathologies humaines. En biologie cellulaire moderne, NF-κB est souvent considéré comme le « maître régulateur » de la réponse inflammatoire.

NF-κB n’est pas une protéine unique mais une famille de facteurs de transcription.

Chez les mammifères, elle comprend cinq protéines :

Ces protéines possèdent un domaine commun : RHD (Rel Homology Domain) qui intervient dans la liaison à l’ADN, la dimérisation et l’interaction avec les inhibiteurs IκB

NF-κB agit sous forme de : homodimères, hétérodimères

Le plus fréquent est : p50/RelA (p65) qui est responsable de la majorité des réponses inflammatoires. État basal : NF-κB est inactif

Dans une cellule non stimulée :

NF-κB est retenu dans le cytoplasme. Il est lié à des protéines inhibitrices : IκBα, IκBβ et IκBε

Ces protéines masquent :

• le signal de localisation nucléaire (NLS)
• le domaine de liaison à l’ADN

Ainsi :

NF-κB + IκB
↓
Cytoplasme
↓
Aucune transcription inflammatoire

L’inflammation est donc maintenue sous contrôle.

Pourquoi activer NF-κB ?

L’organisme doit réagir rapidement à : infections (bactéries, virus, champignons et parasites), au stress (UV, radicaux libres, hypoxie et dommages de l’ADN) , aux  cytokines (TNF-α, IL-1β) et aux Récepteurs immunitaires (TLR (Toll-Like Receptors), NOD receptors, BCR ,TCR

Toutes ces voies convergent vers NF-κB.

1.Voie canonique (classique)

La plus importante.

Activée par : (TNF-α, IL-1β, LPS bactérien, TLR, stress oxydant)

Étape 1 : Activation du récepteur

Exemple : TNF-α se fixe sur : TNFR1

Étape 2 : Recrutement des protéines adaptatrices

Formation d’un complexe :TRADD, TRAF2, RIPK1

Ces protéines transmettent le signal.

Étape 3 : Activation du complexe IKK

Le point clé.

Le complexe IKK contient :

Signal inflammatoire
↓
Complexe IKK

Étape 4 : Phosphorylation de IκBα

IKKβ phosphoryle l’IκBα sur la Ser32 et Ser36

Étape 5 : Ubiquitination

La protéine phosphorylée est reconnue par : SCFβTrCP

qui ajoute :

• chaînes ubiquitine K48

IκBα
↓
Ubiquitination

Rôle du calcium

Le Ca²⁺ active,  Calmoduline qui entraine l’activation de MLCK

Résultat final :

 Activation + augmentation de l’expression de MLCK

 3. Fonction de MLCK

Réaction clé :

MLCK catalyse :

MLC + ATP → MLC phosphorylée (MLC-P)

Conséquence mécanique :

Sans stress :

• faible phosphorylation
• cytosquelette stable
• jonctions serrées intactes

Sous stress :

• ↑ phosphorylation de MLC
• contraction du cytosquelette actine-myosine

Cela tire mécaniquement sur les jonctions serrées

 4. Désorganisation des tight junctions

Structure normale :

Protéines clés :

• Claudines
• Occludine
• ZO-1 / ZO-2

Elles assurent l’étanchéité entre cellules

Après activation de MLCK :

4 effets majeurs :

1. Contraction actomyosine
2. Détachement de ZO-1
3. Internalisation d’occludine
4. Réorganisation des claudines

Résultat :

Ouverture des espaces entre cellules
 ↑ perméabilité paracellulaire

 5. Conséquences immunologiques

Une fois la barrière ouverte :

Passage de molécules :

• LPS (lipopolysaccharides)
• peptidoglycanes
• antigènes alimentaires

Activation immunitaire :

Les macrophages détectent ces éléments via :
 TLR4

Production de cytokines :

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Conséquence :

inflammation :

• locale (intestin)
• systémique (corps entier)

 6. Boucle d’auto-entretien (cercle vicieux)

Le système s’auto-amplifie :

1. Stress
2. Activation mastocytes
3. ↑ cytokines
4. ↑ MLCK
5. ↑ perméabilité
6. entrée de toxines
7. ↑ inflammation

Retour au stress et aggravation

Ajout du microbiote :

• Dysbiose (déséquilibre bactérien)
• ↓ butyrate (protecteur intestinal)

aggrave la situation

 7. Régulation fine de MLCK

Régulation transcriptionnelle :

Facteurs activant MLCK :

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

Régulation post-traductionnelle :

• phosphorylation par kinases (PKC, MAPK)
• interaction avec cytosquelette

Modulateurs :

Inhibiteurs naturels :

• butyrate
• probiotiques
• AMPK
• antioxydants (N-acétylcystéine)

Activateurs :

• TNF-α
• LPS
• stress oxydatif
• dysbiose

 8. Preuves expérimentales

Inhibition de MLCK :

• ML-7 (inhibiteur)
  restaure la barrière intestinale

Modèles génétiques :

• Knockout MLCK → résistance à l’hyperperméabilité
• Surexpression MLCK → perméabilité augmentée

Modèles de stress :

• ↑ MLCK
• ↑ MLC phosphorylée
• ↑ perméabilité

effet bloqué si MLCK inhibée

🧩 Conclusion globale

MLCK agit comme :

 un interrupteur biomécanique

Il traduit :

• des signaux psychologiques (stress)
• en une réponse physique :
   ouverture de la barrière intestinale

 Résumé ultra-synthétique

Stress → CRH + cytokines → ↑ Ca²⁺ → calmoduline → MLCK →
phosphorylation MLC → contraction → ouverture jonctions →
perméabilité → inflammation → cercle vicieux

 Ce que ça implique (important)

Ce mécanisme est impliqué dans :

• syndrome de l’intestin irritable (SII)
• maladies inflammatoires intestinales (MICI)
• troubles métaboliques
• troubles neuropsychiatriques (via axe intestin-cerveau)

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                  Fig. 1: Illustration of a Stressful Situation

The image above clearly illustrates a stressful situation triggered by two types of factors:

• The physical stressor

This refers to pain caused by a mechanical injury and detected by mechanical and polymodal nociceptors, as well as free nerve endings.

Within the skin and underlying tissues, there are numerous free nerve endings. Some respond primarily to intense mechanical pressure (mechanical nociceptors), whereas others respond to multiple types of noxious stimuli, including mechanical pressure, extreme heat, and chemical irritation (polymodal nociceptors). These sensory receptors detect tissue injury or potentially damaging stimuli.

Once the alarm signal has been triggered, the electrical signal must travel along the sensory neuron. It is transmitted through two main types of nerve fibers:

• Aδ fibers: relatively large and rapidly conducting fibers that transmit sharp, well-localized, and immediate pain.
• C fibers: thin, slowly conducting fibers that transmit secondary, dull, burning, and more diffuse pain, which may persist after the initial injury.

The signal then travels toward the cell body of the primary sensory neuron, which is located in the dorsal root ganglion (spinal ganglion) (see Fig. 2).

The nociceptive information subsequently enters the spinal cord through the dorsal root, where the primary sensory afferent neurons synapse with second-order neurons, particularly within Rexed laminae I, II, and V. These laminae are anatomically defined layers of the spinal dorsal horn.

Rexed laminae I, II, and V are key regions involved in the reception, processing, and integration of nociceptive signals.               Fig. 2: Neural Mechanisms Underlying the Physical Stress Circuit

The second-order sensory neuron, following synaptic relay within the Rexed laminae of the spinal cord, conveys the nociceptive signal toward higher-order centers. After decussating to the contralateral side of the spinal cord, its axon ascends via the contralateral spinothalamic tract toward supraspinal structures.

                                    Fig. 3: The Spinothalamic Tract

The spinothalamic tract in the medulla is located in the lateral region, in a dorsolateral position, close to the spinal trigeminal nucleus. It is part of the anterolateral system.

    Fig. 4: The Spinothalamic Tract and the Anterolateral System in the Medulla

Bulbar Connections

1. Collateral projections to the reticular formation
   These projections contribute to the spinoreticular pathway, which is involved in the affective and emotional dimensions of pain, with subsequent projections to the intralaminar nuclei of the thalamus.
2. Connections with the spinal trigeminal nucleus
   These connections contribute to the integration of somatic and facial pain.
3. Contribution to the spinoparabrachial pathway (indirect)
   This pathway provides relay connections to autonomic control centers.

The Spinothalamic Tract in the Pons:

                                 Fig. 5: The Spinothalamic Tract in the Pons

Connections at the pontine level

1. Pontine reticular formation: modulation of arousal and participation in autonomic responses to pain.
2. Periaqueductal gray (PAG): via ascending projections; an indirect connection that contributes to the initiation of descending pain-modulatory mechanisms.
3. Parabrachial complex: projections to the hypothalamus, contributing to autonomic responses and the affective component of pain.

The Spinothalamic Tract in the Midbrain

Major Midbrain Connections

1. Periaqueductal gray (PAG)
   A major center for pain modulation; initiates descending inhibitory pathways and activates the nucleus raphe magnus, leading to spinal inhibition.
2. Superior colliculus (minor collateral projections)
   Involved in orienting reflexes toward nociceptive stimuli.
3. Midbrain reticular formation
   Contributes to arousal and alertness in response to nociceptive stimuli.

Thalamus (Major Relay)

Thalamic Nuclei

• VPL (ventral posterolateral nucleus) → conveys nociceptive information from the body.
• Intralaminar nuclei → involved in the affective and emotional components of pain.

Cerebral Cortex – Conscious Pain Perception

At the cortical level, the primary somatosensory cortex (S1) receives nociceptive information and contributes to the conscious perception of pain, particularly its location and intensity.

Other activated regions:

• Secondary somatosensory cortex (S2) → higher-order processing and integration of somatosensory information.
• Insular cortex → contributes to the subjective awareness of bodily states and the sensory-affective experience of pain.
• Anterior cingulate cortex (ACC) → emotional and affective dimensions of pain, including suffering and distress.
• Amygdala → emotional processing of threat, including fear and defensive responses such as escape or avoidance.

Psychological Stressor: Fear

Fear is a primary survival emotion whose function is to detect potential threats and trigger rapid defensive responses, such as flight, fight, or freezing. In animals such as the gazelle, this response is essential for survival.

Rapid Detection of Threat

Threat detection begins through sensory systems, including:

• Visual system
• Auditory system
• Olfactory system
• Somatosensory system (touch)

The sensory information is then transmitted to the thalamus, which acts as an important relay.

From the thalamus, information can reach the amygdala through two functionally distinct processing routes, as described in the LeDoux model:

1. The fast pathway (“low road”)
   Thalamus → Amygdala

   This pathway provides rapid but relatively coarse processing of potential threats. It bypasses detailed cortical analysis and can operate largely outside conscious awareness. Because of its limited sensory resolution, it may generate a false alarm—for example, interpreting a coiled rope as a snake.

2. The slow cortical pathway (“high road”)
   Thalamus → Sensory cortex → Amygdala

   This pathway involves more detailed cortical processing before the information reaches the amygdala. It is slower but more precise, allowing conscious evaluation and discrimination of the stimulus—for example, determining whether the apparent “snake” is actually a rope.

Fig. 7: Fear Pathways to the Amygdala

 Stress Responses of the Organism

1) Response to a Physical Stressor

The information reaches the hypothalamus through the parabrachial nuclei and/or the amygdala, which initiates the fight-or-flight response.

a) Immediate autonomic response (via the hypothalamus and brainstem)

Activation of the sympathetic nervous system:

tachycardia, Increased blood pressure, vasoconstriction of the abdominal and peripheral arteries, vasodilation of the skeletal muscle arteries, mydriasis (pupillary dilation), bronchodilation, sweating, inhibition of gastrointestinal motility, temporary reduction in urine production, as the body prioritizes vital functions such as the heart and skeletal muscles. Reduced renal blood flow leads to decreased glomerular filtration and, consequently, reduced urine output in the short term. In some cases, an urgent need to urinate may occur as a paradoxical response. This constitutes the “fight-or-flight” response.

Fig. 8: Stimulation of Bone Marrow Stem Cells

   Fig. 9: The Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) Axis

The HPA axis induces the release of cortisol, which exerts an anti-inflammatory effect during the acute stress response.

2) Response to a Psychological Stressor (Fear)

Fear is a primary survival emotion whose function is to detect danger and trigger rapid defensive responses, such as flight, fight, or freezing. In animals such as gazelles, this response is essential for survival.

Rapid detection of danger:
Danger is detected through the sensory systems, including the visual, auditory, olfactory, and somatosensory systems.

The sensory information reaches the thalamus, which acts as a sensory relay and processing center.

Between the thalamus and the amygdala, there are two transmission pathways, as described in the LeDoux model:

Fig. 10: The Two Fear-Transmission Pathways

En 1937, dans son article scientifique intitulé “A Proposed Mechanism of Emotion”,Papez cherchait à expliquer le fonctionnement des émotions dans le cerveau. Il a proposé un circuit neuronal fermé, aujourd’hui appelé circuit de Papez, reliant plusieurs structures cérébrales.

Fig. 11: Papez circuit

Although Papez’s model was subsequently modified, particularly with the introduction of the concept of the limbic system, it remains a major historical foundation in neuroscience. We later realized that this system is far more complex and involves numerous nuclei and interconnected structures, allowing us to experience the extraordinary diversity of human emotions and pleasures.

Fig. 12: The Amygdala and Hippocampal Network in the Papez Circuit

In summary, the information reaches all of these nuclei within their respective networks, with the amygdala and hippocampus playing important roles: the amygdala is involved in encoding the emotional value of an experience, whereas the hippocampus records the context and environmental setting associated with the traumatic event. For example, in the case of this gazelle, the entire surrounding environment is unconsciously encoded, whereas the predator itself is consciously perceived and encoded.

The BLA (basolateral amygdala) then stimulates the BNST (bed nucleus of the stria terminalis), which in turn activates the DMH (dorsomedial hypothalamus) and the PVN (paraventricular nucleus of the hypothalamus). The PVN subsequently acts on the sympathetic nervous system and the HPA axis (see above).

The amygdala is also closely interconnected with the prefrontal cortex (PFC), which normally exerts an inhibitory regulatory influence on the amygdala. Under certain conditions, the amygdala becomes hyperactive and is no longer adequately controlled by the PFC. In such circumstances, the stress response becomes dominant, and the patient may experience severe anxiety.

Fig. 13: The Limbic System

2.1 When and How Fear Becomes Traumatic

What is trauma? Trauma occurs when the threat is extreme, pain and fear are intense, a sense of helplessness is present, and the situation overwhelms the individual’s adaptive capacities. In this context, the attack involving claws and the perception of imminent death could potentially be considered traumatic.

In such situations:

1. Abnormal encoding of the traumatic memory
2. The amygdala becomes hyperactive and over-encodes fear, strongly associating stimuli with danger.
3. The hippocampus is inhibited by cortisol, resulting in impaired encoding of the context (time and place), and producing a fragmented, poorly dated memory.

Result: The brain does not properly categorize the event as something that belongs to the past.

1. Failure of prefrontal cortex regulation

Under normal conditions, the prefrontal cortex (PFC) inhibits the amygdala and provides cognitive reassurance, essentially signaling: “It is over; you are safe; calm down.”

Following trauma, prefrontal activity may decrease, leading to a loss of top-down control, while the amygdala remains hyperactive.

Possible manifestations in the gazelle

a) Hypervigilance

• Excessive reactions to the slightest noise
• Inappropriate or disproportionate flight responses

b) Re-experiencing (animal equivalent)

• Reactivation of fear in response to similar stimuli
• Automatic and maladaptive responses

c) Avoidance

• Abandonment of areas that are actually safe
• Changes in feeding behavior

d) Possible freezing response

• Immobility (freeze)
• Failure or inability to initiate an escape response

Key Difference to Remember

Fundamental Message

PTSD is not simply an excess of fear; it is a survival memory that fails to switch off.

Trauma as Pavlovian Conditioning

Recap: Classical Pavlovian Conditioning

Simple model:
Neutral stimulus (NS) + aversive stimulus (US) → fear response

After repeated pairings or an extremely intense aversive experience, the previously neutral stimulus becomes capable of triggering a fear response on its own.

 PKA (Protein Kinase A)

Final Outcome

• Increased number and efficacy of AMPA receptors
• Structural changes, including dendritic spine remodeling
• Long-lasting strengthening of the synapse

Logical Chain Summary

Intense stimulation → AMPA activation → NMDA activation → ↑ Ca²⁺ → activation of CaMKII / PKA / MAPK → ↑ AMPA receptors + structural modifications → LTP (memory)

The Relationship Between Stress and Inflammation

Stress-induced immune responses in the periphery and their underlying mechanisms

Stress-Induced Leukocyte Mobilization from the Bone Marrow

Studies in rodents, primarily using repeated social defeat stress, have shown that stress alters the number, distribution, and properties of leukocytes. In general, chronic stress decreases lymphocytes, such as T cells and B cells, while increasing myeloid cells, such as neutrophils and monocytes, in the blood and bone marrow.

These changes may result from altered leukocyte differentiation and proliferation in the bone marrow, as well as changes in their release into the circulation.

These leukocyte populations do not respond in the same way after cessation of stress. The increase in neutrophils and decrease in B cells persist for several days after the last stress exposure, whereas other leukocyte changes disappear.

Acute stress may induce changes in leukocytes similar to those observed with chronic stress, as a decrease in lymphocytes and an increase in myeloid cells can be detected immediately after a single 2-hour exposure to social defeat stress. However, the effects of acute stress may be less persistent. Twelve hours after a single 2-hour exposure to social defeat stress, only an increase in neutrophils, but not in monocytes, was observed.

These findings indicate that chronic stress induces more persistent leukocyte changes than acute stress, and that the increase in neutrophils persists longer than changes affecting other leukocyte subsets.

Roles of the Autonomic and Neuroendocrine Systems

Stress-induced leukocyte mobilization from the bone marrow is mediated primarily by the autonomic and neuroendocrine systems.

Activation of the sympathetic nervous system (SNS) during stress induces the release of norepinephrine and epinephrine into the blood and tissues. These neurotransmitters activate adrenergic receptors on leukocytes and surrounding cells, such as mesenchymal stem cells in the bone marrow, thereby promoting stress-induced leukocyte mobilization.

Sympathetic activation may be sufficient to produce these effects, as systemic administration of isoproterenol, a non-selective β-adrenergic agonist, decreases lymphocytes and increases monocytes and granulocytes in the bone marrow.

These adrenergic receptors may promote myeloid cell differentiation and proliferation. They may also reduce the expression of C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12) by osteoblasts and mesenchymal stem cells. CXCL12 normally contributes to the retention of myeloid cells in the bone marrow through the C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4).

In addition, stress activates the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis, increasing circulating glucocorticoid levels.

Glucocorticoids act directly on myeloid and lymphoid cells to suppress inflammatory responses. They also promote the apoptosis of T cells, macrophages, and dendritic cells, thereby inhibiting immune responses.

However, following chronic stress, monocytes and macrophages develop glucocorticoid resistance, or reduced glucocorticoid sensitivity, in both mice and humans. This glucocorticoid resistance can consequently disinhibit inflammatory responses.

At the same time, glucocorticoids can promote innate immune responses to stress by suppressing the CXCL12–CXCR4 pathway, which normally retains myeloid cells in the bone marrow, and by increasing cytokine release from these cells. These effects were prevented by metyrapone, an inhibitor of glucocorticoid synthesis.

Roles of Cytokines and Chemokines

Stress affects the expression of various cytokines and chemokines in the bone marrow and circulation, likely contributing to stress-induced immune responses. Distinct but overlapping cytokine pathways regulate the proliferation and mobilization of neutrophils and monocytes.

G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) generally promotes neutrophil proliferation and mobilization, although its effects are not exclusively restricted to neutrophils. G-CSF is thought to locally activate the sympathetic nervous system within the bone marrow, thereby promoting neutrophil mobilization. CXCL1/2 and their receptor CXCR2 also stimulate neutrophil mobilization.

M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor) and GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) promote monocyte proliferation and mobilization. Similarly, CCL2 (C-C motif chemokine ligand 2), also known as monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), and its receptor CCR2 (C-C chemokine receptor type 2) stimulate monocyte mobilization.

Stress increases circulating levels of G-CSF. Because IL-17 promotes neutrophil mobilization through G-CSF secretion, restraint stress has been shown to increase the number of aged neutrophils through an IL-17A-dependent mechanism, presumably involving intestinal T helper 17 (Th17) cells. Because this neutrophil mobilization depends on segmented filamentous bacteria (SFB) in the gut, IL-17A may provide a mechanistic link between the gut microbiota and the innate immune response to stress.

Indeed, stress alters the gut microbiota, which is associated with both stress susceptibility and stress-related responses. Although the underlying mechanisms remain incompletely understood, the gut microbiota is regulated by multiple pathways, including the vagus nerve, glucocorticoids, leukocytes, and secreted cytokines.

However, the effects of stress on circulating IL-17 levels vary across studies, and it remains to be established whether IL-17A directly mediates stress-induced neutrophil mobilization.

In addition, stress increases circulating and brain levels of CXCL2 and CCL2. The increase in CCL2 is not essential for stress-induced monocyte mobilization into the circulation, since CCR2 deficiency does not prevent this mobilization. In contrast, the increase in CCL2 within the brain is critical for stress-induced monocyte infiltration into the central nervous system.

Effects of Stress on the Immune System Through Multiple Organs

Stress can affect the spleen and lymph nodes, at least in part through sympathetic nervous system projections. Acute stress is thought to induce norepinephrine release from sympathetic nerve terminals in the spleen, which acts on choline acetyltransferase-positive (ChAT⁺) T lymphocytes via β2-adrenergic receptors. These splenic T cells subsequently release acetylcholine, thereby inhibiting the production of pro-inflammatory cytokines by macrophages. This anti-inflammatory pathway is beneficial in various models of inflammatory disease, including ischemic acute kidney injury, and can be activated by vagal pathways connected to the splenic sympathetic nerves.

Chronic stress, such as repeated foot-shock stress or restraint stress, increases the proportion of CD4⁺ T cells exhibiting reduced glycolysis and oxidative phosphorylation, together with increased mitochondrial fission, in the spleen and lymph nodes. This metabolic remodeling appears to contribute to stress-induced anxiety-like behavior.

Chronic stress can also increase splenic plasma cells and enhance antibody-dependent immune responses by activating stress-related brain regions, including the central nucleus of the amygdala (CeA) and the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), as well as the splenic nerves. However, this enhancement of humoral responses occurs only under mild stress conditions that do not trigger glucocorticoid release. It therefore does not occur during restraint stress accompanied by substantial glucocorticoid secretion. Thus, humoral immunity is differentially regulated depending on the nature and intensity of the stressor.

Stress can also affect non-immune peripheral organs. Acute stress, for example, may increase IL-6 release from brown adipocytes through direct sympathetic signaling.

Collectively, the interactions among multiple organs—including the bone marrow, spleen, gut, and brown adipose tissue—shape stress-induced innate and adaptive immune responses in a manner that depends strongly on the specific conditions and intensity of stress.

Roles of Bone Marrow-Derived Myeloid Cells

The stress-induced immune responses described above can influence neuronal function and contribute to stress-induced behavioral changes. Multiple barriers separate the brain from the peripheral immune system, and leukocytes are rarely present within the healthy brain parenchyma. Nevertheless, myeloid cells, particularly monocytes, are thought to infiltrate the perivascular spaces of the brain, especially during chronic stress.

Circulating monocytes can adhere to brain vascular endothelial cells and subsequently migrate into the perivascular space. In parallel, an elegant skull transplantation study demonstrated a direct pathway by which bone marrow-derived myeloid cells can migrate from the skull bone marrow to the dura mater, thereby bypassing entry into the circulation.

However, dural myeloid cells would still have to cross additional anatomical barriers—the arachnoid and pia mater—to reach the brain parenchyma.

Repeated social defeat stress increases the number of perivascular monocytes in a CCR2-dependent manner. CCL2, a ligand for CCR2, has been reported to increase in microglia following repeated social defeat stress, suggesting that microglia-derived CCL2 recruits circulating monocytes into the perivascular compartment through CCR2 signaling.

In CCR2-deficient mice, both stress-induced anxiety-like behavior and the associated infiltration of monocytes into the brain are attenuated. These findings suggest that blood-borne monocytes may contribute to the anxiogenic effects of chronic stress.

Repeated social defeat stress also mobilizes neutrophils into the circulation, and this increase persists for a longer period after cessation of stress than the corresponding increase in monocytes. Notably, stress-induced neutrophil mobilization is more pronounced in BALB/c mice than in C57BL/6N mice.

Because BALB/c mice are generally more susceptible to stress than C57BL/6N mice, stress-induced neutrophil mobilization may contribute to genetically determined differences in stress susceptibility.

Role of Calcium (Ca²⁺)

Ca²⁺ binds to calmodulin, leading to the activation of myosin light-chain kinase (MLCK).

Final outcome:

 Activation and increased expression of MLCK

3. Function of MLCK

Key reaction:

MLCK catalyzes the phosphorylation of the myosin light chain (MLC):

MLC + ATP → phosphorylated MLC (MLC-P)

Mechanical consequence

Under basal conditions / without stress:

• Low MLC phosphorylation
• Stable actin cytoskeleton
• Intact tight junctions

Under stress conditions:

• ↑ MLC phosphorylation
• Increased contraction of the actin–myosin cytoskeleton
• Mechanical tension is exerted on the tight junctions
• This cytoskeletal contraction pulls on the tight junctions, contributing to their disruption and increased intestinal permeability.

4. Disorganization of Tight Junctions

Normal structure

Key proteins include:

• Claudins
• Occludin
• ZO-1 / ZO-2

These proteins maintain the integrity and sealing of the intestinal epithelial barrier between adjacent cells.

Following MLCK activation

Four major effects:

1. Actomyosin contraction
2. Dissociation of ZO-1 from the junctional complex
3. Internalization of occludin
4. Reorganization of claudins

Result:

Opening of the paracellular spaces between epithelial cells
↑ Paracellular permeability

5. Immunological Consequences

Once the intestinal barrier becomes compromised, several luminal molecules can cross the epithelial barrier, including:

• LPS (lipopolysaccharide)
• Peptidoglycans
• Dietary antigens

Immune activation

These microbial products can be recognized by immune cells, including macrophages, through pattern-recognition receptors such as: TLR4 (Toll-like receptor 4)

Cytokine production

This can promote the production of pro-inflammatory cytokines, including:

• TNF-α
• IL-6
• IL-1β

Consequences

Inflammation, which may be:

• Local, within the intestine
• Systemic, when inflammatory mediators enter the circulation

6. Self-Sustaining Feedback Loop — The Vicious Cycle

The system can become self-amplifying:

1. Stress
↓
2. Mast-cell activation
↓
3. ↑ Pro-inflammatory cytokines

4. ↑ MLCK activation/expression
↓
5. ↑ Intestinal permeability
↓
6. Increased translocation of microbial products and luminal antigens
↓
7. ↑ Inflammation

This inflammatory state can further enhance stress responsiveness and perpetuate the cycle.

Contribution of the gut microbiota

• Dysbiosis → disruption of the microbial ecosystem
• ↓ Butyrate → loss of an important intestinal barrier–supporting metabolite

These changes may further aggravate barrier dysfunction and inflammation.

7. Fine Regulation of MLCK

Transcriptional regulation

Transcription factors implicated in the regulation of MLCK expression include:

• NF-κB
• AP-1
• C/EBPβ

Post-translational regulation

MLCK activity can also be modulated through:

• Phosphorylation by protein kinases, including PKC and MAPK-related pathways
• Interactions with the cytoskeleton and junctional complexes

Modulators

Potential protective/modulatory factors:

• Butyrate
• Probiotics
• AMPK activation
• Antioxidants, such as N-acetylcysteine

Factors promoting MLCK activation or barrier dysfunction:

• TNF-α
• LPS
• Oxidative stress
• Dysbiosis

8. Experimental Evidence

MLCK inhibition

The MLCK inhibitor ML-7 has been used experimentally to inhibit MLCK activity and can reduce stress- or inflammation-associated increases in intestinal permeability.

Genetic models

Experimental models indicate that:

• MLCK deficiency or inhibition → increased resistance to epithelial hyperpermeability
• MLCK overexpression/activation → increased intestinal permeability

Stress models

Experimental stress paradigms have been associated with:

• ↑ MLCK
• ↑ MLC phosphorylation
• ↑ Intestinal permeability

These effects can be attenuated when MLCK activity is inhibited, supporting a causal role for the MLCK–MLC pathway in epithelial barrier regulation.

Overall Conclusion

MLCK acts as a key biomechanical switch linking extracellular signals to changes in intestinal epithelial barrier function.

It translates:

Psychological and inflammatory signals
↓
Ca²⁺/calmodulin signaling

↓
MLCK activation
↓
MLC phosphorylation
↓
Actomyosin contraction
↓
Tight-junction remodeling
↓
Increased intestinal permeability

Ultra-Synthetic Summary

Stress → CRH + inflammatory signals → ↑ Ca²⁺ → calmodulin → MLCK → MLC phosphorylation → actomyosin contraction → tight-junction opening/remodeling → ↑ intestinal permeability → immune activation/inflammation → vicious cycle

Clinical relevance

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Le neurologue Paul MacLean a proposé que notre crâne ne contienne pas un cerveau, mais plutôt trois, chacun représentant une strate évolutive distincte qui s’est formée sur la couche la plus ancienne avant elle, comme un site archéologique: il l’appelle le “cerveau trinitaire”.

«MacLean, dit que ces trois cerveaux fonctionnent comme” trois ordinateurs biologiques interconnectés, chacun avec sa propre intelligence spéciale, sa propre subjectivité, son propre sens du temps et de l’espace et sa propre mémoire “. Il se réfère à ces trois cerveaux comme le cerveau néocortex ou néo-mammifère, le système limbique ou paléo-mammifère, et le cerveau reptilien, le tronc cérébral et le cervelet. Chacun des trois cerveaux est relié par des nerfs aux deux autres, mais chacun semble fonctionner comme son propre système cérébral avec des capacités distinctes. Cette hypothèse est devenue un paradigme très influent, qui a obligé à repenser le fonctionnement du cerveau. On avait précédemment supposé que le niveau le plus élevé du cerveau, le néocortex, dominait les autres niveaux inférieurs. MacLean a montré que ce n’est pas le cas et que le système limbique physiquement inférieur, qui régit les émotions, peut détourner les fonctions mentales supérieures quand il en a besoin.

Cerveau reptilien:
Ce cerveau contrôle tous les réflexes, qui sont automatiques et purement régulateurs: température corporelle, sécrétion hormonale, glycémie, tension artérielle, respiration spontanée…
Malédiction d’Ondin (lésion ou anomalie de la région du mésencéphale: la malédiction d’Ondine – plus connue sous le nom de syndrome d’hypoventilation centrale congénitale ou ESCC – est une forme rare et sévère d’apnée du sommeil dans laquelle un individu cesse complètement de respirer durant le sommeil. Il est généralement congénital, ce qui signifie qu’il est présent dès la naissance. Il peut être noté dans l’unité néonatale après l’accouchement. L’apnée centrale du sommeil est caractérisée par le tronc cérébral ne provoquant pas une respiration normale. Cela semble être dû à une réactivité diminuée à des niveaux élevés de dioxyde de carbone et à une faible niveaux d’oxygène dans le sang, ce qui devient particulièrement dangereux pendant le sommeil.
La malédiction d’Ondine tire son nom d’un conte mythique dans lequel une nymphe au cœur brisé maudit son mari infidèle de cesser de respirer s’il s’endort. En termes médicaux, la malédiction d’Ondine représente une forme extrême d’apnée du sommeil.

Système limbique (cerveau paléo mammifère):
Anatomie:

        Fig 1: dans cette dissection sagittale moyenne, l’hypothalamus et le thalamus                     sont délimités par le sulcus hypo thalamique

En avant, l’hypothalamus s’étend jusqu’à la commissure antérieure et au chiasma optique. Inférieurement, il comprend les corps mammillaires et s’étend jusqu’à l’infundibulaire “coincé” où il communique avec l’hypophyse. L’hypothalamus fait partie structurellement du diencéphale, mais il fonctionne comme une partie du système limbique à travers les connexions réciproques. Il aide à maintenir l’homéostasie dans tout le corps par des influences sur le système endocrinien et surtout par son influence principale sur les systèmes sympathique et parasympathique.
-Le système limbique est extrêmement ancien d’un point de vue évolutif et dans ses connexions; il est interposé entre l’hypothalamus et le néocortex. Le lob limbique n’est pas un véritable lobe, il s’étend plutôt sur les lobes frontal, pariétal et temporal, il comprend un anneau de cortex dans la surface médiale du cerveau (le gyrus cingulaire et le gyrus para hippocampique)

Anteriorly the hypothalamus extends to the anterior commissure and the optic chiasm. Inferiorly it includes the mammillary bodies and extends to the infundibular stuck where it communicates with the pituitary gland. The hypothalamus is structurally part of the diencephalon but it functions as part of the limbic system through the reciprocal connections. It helps to maintain homeostasis in the entire body through influences on the endocrine system and importantly through its primary influence on both the sympathetic and parasympathetic systems.
-The limbic system is extremely old from an evolutionary perspective and in its connections; it is interposed between the hypothalamus and the neocortex. Limbic lob is not a true lobe rather it spans the frontal, parietal and temporal lobes, it comprises a ring of cortex in the in the medial surface in the brain (the cingulate gyrus and the para hippocampal gyrus)

Fig 2 : cingulate gyrus ( left) Parahippocampale gyrus(right)

-The Hippocampus: is primarily involved in memory and it lies in the inferior horn of … And from its posterior ends fibers emerge to form the fornix which swings over the thalamus to rich the mammillary bodies of the hypothalamus by column of the fornix

Fig 3 : Hippocampus 
– The mammillary bodies are primarily responsible for emotional processing.

    Fig 4 : connection between fornix and mammillary bodies

-The mammillo-thalamic tract connects the mammillary bodies with the anterior nucleus and dorso-medial nucleus of the thalamus and from the thalamus the information travels to the limbic lob (this is the classic papez circuit involved in learning, memory and emotions).
We now know that other structures are involved this circuit including (amygdala…
The amygdala is located in the roof of the inferior horn of lateral ventricle directly underneath the uncus, it lies superior and anterior to the hippocampus (delineated by green dashed cycle)

Fig 5 Amygdala (green dashed)
The structure delineated by red is the uncus.The amygdala is a key structure in the expression of emotions, emotional memory and basic drives.

The post Le Système limbique appeared first on BORZUYA UNIVERSITY.

In addition, renin release is stimulated by the sympathetic nervous system.

High concentrations of angiotensin II suppress renin secretion via a negative feedback loop. Angiotensin II acts on specific angiotensin receptors AT1 and AT2, causing a contraction of the smooth muscles and the release of aldosterone, prostacyclins and catecholamines. The renin – angiotensin – aldosterone system plays an important role in controlling blood pressure, including sodium balance.

ADH ( vasopressin):

Vasopressin is a small hormone, synthesized in the hypothalamus and released into the circulation from the posterior lob of hypophysis. Although historically named as a result of its potent vasopressor actions, these actions only occur when plasma vasopressin is present in the plasma in supraphysiological concentrations. The most important action of vasopressin is its antidiuretic action on the collecting ducts of the kidney. This leads to a decrease in renal free water clearance, concentration of urine, and a reduction in urine volume. The net effect is the reabsorption of water into the blood, which, along with thirst-generated water intake, leads to normalization of plasma osmolality.Regulation of vasopressin secretion and action thus represents a key homeostatic process which protects the osmotic milieu of the body, allowing normal cellular function.

Synthesis :

Vasopressin is most abundantly produced in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic and paraventricular (PVN) nuclei, transported to terminals in the neurohypophysis, and released into the general circulation. Vasopressin production is also found in parvocellular neurons in the PVN and vasopressinn produced in these neurons is transported to terminals in the external layer of the median eminence, from which it is released into the hypophysial portal system.

Release and feedback controle :

Vasopressin release is regulated by osmoreceptors in the hypothalamus (OVLT, SFO), which are exquisitely sensitive to changes in plasma osmolality of as little as 1% to 2%. Under hyperosmolar conditions, osmoreceptor stimulation leads to vasopressin release and stimulation of thirst. These two mechanisms result in increased water intake and retention. Vasopressin release is also regulated by baroreceptors in the carotid sinus and aortic arch, under conditions of hypovolemia, these receptors stimulate vasopressin release to increase plasma volume. At very high concentrations, vasopressin also causes vascular smooth muscle constriction through the V1 receptor, increasing vascular tone and therefore the blood pressure. Accordingly, vasopressin is often administered parenterally as a vasopressor agent in patients with hypotension that is refractory to volume restriction.

Vasopressin has effects on the immune system independent of its effect in stimulating the HPA axis. When given intraventricularly to rats, vasopressin decreases the T-cell response to mitogen independently of the HPA axis, probably via the sympathetic nervous system. Like CRH, vasopressin stimulates immune responses in peripheral tissues. Circulating or local vasopressin enhances lymphocyte reactions and potentiates primary antibody. Elevated vasopressin levels are found in a mouse model of autoimmune disease, and antibody neutralization ameliorates the inflammatory response in these mice. Vasopressin can potentiate the release of prolactin, a proinflammatory  peptide hormone.

Because vasopressin has immunosuppressive effects when present in the central nervous system and immunosupportive effects when present in peripheral tissues, predicting which effect would predominate during vasopressin infusion in the ICU is difficult.

Vasopressin is a hormone of the posterior pituitary, that is secreted in response to high serum osmolarity. Excitation of atrial stretch receptors inhibits vasopressin secretion. Vasopressin is also released in response to stress, inflammatory signals, and some medications. Hypotension, morphine, nicotine, angiotensin II, glucocorticoids, and IL-6 all stimulate release of vasopressin. Circulating vasopressin levels are usually high in the early phase of septic shock,  but vasopressin deficiency has been described in vasodilatory shock states in both adults and children. The level of vasopressin that is normal in the late phase of sepsis is unclear.

Vasopressin selectively raises free water reabsorption through the upregulation of aquaporin-2  water channels in the collecting duct, resulting in blood pressure elevation (Elliot et al., 1996; Linshaw 2011). Although it appears that the developing kidney is less sensitive to circulating vasopressin, plasma levels of vasopressin are markedly elevated in the neonate, especially after vaginal delivery, and its cardiovascular actions facilitate neonatal adaptation (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). The high vasopressin levels are in part also responsible for the diminished urine output of the healthy term neonate during the first day after birth. Under certain pathologic conditions, the dysregulated release of, or the end-organ unresponsiveness to, vasopressin significantly affects renal and cardiovascular functions and electrolyte and fluid status in the sick preterm and term neonate (Svenningsen et al., 1974). In the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), an uncontrolled release of vasopressin occurs in sick preterm and term neonates, with resulting water retention, hyponatremia, and oligouria. In the syndrome of diabetes insipidus, the lack of pituitary production of vasopressin or renal unresponsiveness to vasopressin results in polyuria and hypernatremia.

Le Peptide natriurétique auriculaire :
Le peptide natriurétique auriculaire (ANP) est libéré des granules auriculaires. Il produit une natriurèse, une diurèse et une baisse modeste de la pression artérielle, tout en diminuant la rénine et l’aldostérone plasmatiques. Les peptides natriurétiques modifient également la transmission synaptique des osmorécepteurs. Le (PNA) est libéré à la suite de la stimulation de l’oreillette par distension et étirement des récepteurs. Les concentrations de (PNA) sont augmentées par des pressions de remplissage élevées et chez les patients souffrant d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche comme la paroi du ventricule gauche est épaissie participe à la sécrétion d’ANP.
Eicosanoïdes :
Les métabolites de l’acide arachidonique modifient la pression artérielle par des effets directs sur le tonus musculaire lisse vasculaire et les interactions avec d’autres systèmes vasorégulateurs: système nerveux autonome, le système rénine-angiotensine – aldostérone et autres voies humorales. Chez les patients hypertendus, un dysfonctionnement des cellules endothéliales vasculaires pourrait entraîner une réduction des facteurs de relaxation dérivés de l’endothélium tels que l’oxyde nitrique, la prostacycline et le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium, ou une augmentation de la production de facteurs de contraction tels que l’endothéline-1 et le thromboxane A2. Systèmes kallikréine-kinine Les kallikréines tissulaires agissent sur le kininogène pour former des peptides vasoactifs. Le plus important est le bradykinin vasodilatateur. Les kinines jouent un rôle dans la régulation du débit sanguin rénal et de l’excrétion d’eau et de sodium. Les inhibiteurs de l’ECA diminuent la dégradation de la bradykinine en peptides inactifs. Mécanismes endothéliaux L’oxyde nitrique (NO) intervient dans la vasodilatation produite par l’acétylcholine, la bradykinine, le nitroprussiate de sodium et les nitrates. Chez les patients hypertendus, la relaxation dérivée de l’endothélium est inhibée. L’endothélium synthétise les endothélines, les vasoconstricteurs les plus puissants. La génération ou la sensibilité à l’endothéline-1 n’est pas plus élevée chez les sujets hypertendus que chez les sujets normotendus. Néanmoins, les effets vasculaires délétères de l’endothéline-1 endogène peuvent être accentués par une génération réduite d’oxyde nitrique causée par une dysfonction endothéliale hypertensive.
Stéroïdes surrénales :
Les minéraux et glucocorticoïdes augmentent la pression artérielle. Cet effet est médié par la rétention de sodium et d’eau (minéralocorticoïdes) ou une réactivité vasculaire accrue (glucocorticoïdes). De plus, les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes augmentent le tonus vasculaire en régulant les récepteurs des hormones pressives telles que l’angiotensine II. Vasodépression rénomédullaire Les cellules interstitielles rénomédullaires, situées principalement dans la papille rénale, sécrètent une substance inactive la médullipine I. Ce lipide est transformé dans le foie en médullipine II. Cette substance exerce un effet hypotenseur prolongé, éventuellement par vasodilatation directe, inhibition de la pulsion sympathique en réponse à l’hypotension et une action diurétique. On suppose que l’activité du système rénomédullaire est contrôlée par le flux sanguin médullaire rénal. Excrétion de sodium et d’eau La rétention de sodium et d’eau est associée à une augmentation de la pression artérielle. Il est postulé que le sodium, via le mécanisme d’échange sodium-calcium, provoque une augmentation du calcium intracellulaire dans le muscle lisse vasculaire entraînant une augmentation du tonus vasculaire. La principale cause de rétention de sodium et d’eau peut être une relation anormale entre la pression et l’excrétion de sodium résultant d’une diminution du débit sanguin rénal, d’une masse néphronique réduite et d’une augmentation de l’angiotensine ou des minéralocorticoïdes. Physiopathologie L’hypertension est une élévation chronique de la pression artérielle qui, à long terme, cause des dommages aux organes terminaux et entraîne une augmentation de la morbidité et de la mortalité. La pression artérielle est le produit du débit cardiaque et de la résistance vasculaire systémique. Il s’ensuit que les patients souffrant d’hypertension artérielle peuvent avoir une augmentation du débit cardiaque, une augmentation de la résistance vasculaire systémique, ou les deux. Dans le groupe d’âge plus jeune, le débit cardiaque est souvent élevé, tandis que chez les patients plus âgés, une résistance vasculaire systémique accrue et une rigidité accrue du système vasculaire jouent un rôle dominant. Le tonus vasculaire peut être élevé en raison d’une stimulation accrue des récepteurs a-adrénergiques ou d’une libération accrue de peptides tels que l’angiotensine ou les endothélines. La dernière voie est une augmentation du calcium cytosolique dans le muscle lisse vasculaire provoquant une vasoconstriction. Plusieurs facteurs de croissance, dont l’angiotensine et les endothélines, provoquent une augmentation de la masse musculaire vasculaire lisse appelée remodelage vasculaire. A la fois une augmentation de la résistance vasculaire systémique et une augmentation de la résistance vasculaire
la rigidité augmente la charge imposée au ventricule gauche; cela induit une hypertrophie ventriculaire gauche et un dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche. Chez les jeunes, la pression du pouls générée par le ventricule gauche est
relativement faible et les ondes reflétées par le système vasculaire périphérique se produit principalement après la fin de la systole, augmentant ainsi la pression au début partie de la diastole et l’amélioration de la perfusion coronaire. Avec vieillissement, raidissement de l’aorte et des artères élastiques,augmente la pression du pouls. Les ondes réfléchies passent de la diastole précoce à la systole tardive. Il en résulte une augmentation de la postcharge ventriculaire gauche et contribue à l’hypertrophie ventriculaire gauche. L’élargissement de la pression du pouls avec le vieillissement est un puissant prédicteur des maladies coronariennes. Le système nerveux autonome joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle. Chez les patients hypertendus, une libération accrue et une sensibilité périphérique accrue à la noradrénaline peuvent être trouvées. De plus, il y a une réactivité accrue aux stimuli stressants. Une autre caractéristique de l’hypertension artérielle est la réinitialisation des baroréflexes diminution de la sensibilité des barorécepteurs. Le système rénine-angiotensine est impliqué au moins dans certaines formes d’hypertension (par exemple l’hypertension rénovasculaire) et est supprimé en présence d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients âgés ou noirs ont tendance à souffrir d’hypertension à faible rénine. D’autres ont une hypertension à rénine élevée et ceux-ci sont plus susceptibles de développer un infarctus myocardique et d’autres complications cardiovasculaires. Dans l’hypertension essentielle humaine et expérimentale,l’hypertension, la régulation du volume et la relation entre la pression artérielle et l’excrétion de sodium (natriurèse sous pression) sont anormales. Des preuves considérables indiquent que la réinitialisation de la natriurèse sous pression joue un rôle clé dans la cause de l’hypertension. Chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, la réinitialisation de la natriurèse sous pression se caractérise soit par un déplacement parallèle vers des pressions sanguines plus élevées et une hypertension insensible au sel, soit par une diminution de la pente de la natriurèse sous pression et de l’hypertension sensible au sel. Conséquences et complications de l’hypertension Les conséquences cardiaques de l’hypertension sont l’hypertrophie ventriculaire gauche et la maladie coronarienne. L’hypertrophie ventriculaire gauche est causée par une surcharge de pression et est concentrique. Il y a une augmentation de la masse musculaire et de l’épaisseur de la paroi mais pas du volume ventriculaire. L’hypertrophie ventriculaire gauche altère la fonction diastolique, ralentit la relaxation ventriculaire et retarde le remplissage. L’hypertrophie ventriculaire gauche est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire, en particulier de mort subite. Les conséquences de l’hypertension sont fonction de sa gravité. Il n’y a pas de seuil de complications, car l’élévation de la pression artérielle est associée à une morbidité accrue dans toute la plage de pression artérielle (tableau 1).
La maladie coronarienne est associée à, et accélérée par, l’hypertension artérielle chronique, entraînant une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde. En effet, l’ischémie myocardique est beaucoup plus fréquente chez les patients hypertendus non traités ou mal contrôlés que chez les patients normotendus. Deux principaux facteurs contribuent à l’ischémie myocardique: une augmentation de la demande en oxygène liée à la pression et une diminution de l’apport coronarien en oxygène résultant des lésions athéromateuses associées. L’hypertension est un facteur de risque important de décès par maladie coronarienne. L’insuffisance cardiaque est une conséquence d’une surcharge de pression chronique. Il peut commencer par un dysfonctionnement diastolique et évoluer vers une insuffisance systolique manifeste avec congestion cardiaque. Les AVC sont des complications majeures de l’hypertension; ils résultent d’une thrombose, d’une thrombo-embolie ou d’une hémorragie intracrânienne. La maladie rénale, initialement révélée par une micro albuminaémie, peut évoluer lentement et se manifester au cours des années suivantes. Traitement à long terme de l’hypertension Tous les antihypertenseurs doivent agir en diminuant le débit cardiaque, la résistance vasculaire périphérique ou les deux. Les classes de médicaments les plus couramment utilisées comprennent les diurétiques thiazidiques, les bbloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les bloqueurs des canaux calciques, les bloqueurs des récepteurs adrénergiques, les bloqueurs combinés des a et b, les vasodilatateurs directs et certains médicaments à action centrale tels que les a2- agonistes des récepteurs adrénergiques et agonistes des récepteurs de l’imidazoline I1. La modification du style de vie est la première étape du traitement de l’hypertension; il comprend une restriction modérée en sodium, une réduction de poids chez les obèses, une diminution de la consommation d’alcool et une augmentation de l’exercice. Un traitement médicamenteux est nécessaire lorsque les mesures ci-dessus n’ont pas réussi ou lorsque l’hypertension est déjà à un stade dangereux (stade 3) lors de sa première reconnaissance.
Thérapie médicamenteuse
Diurétiques:
Le traitement diurétique à faible dose est efficace et réduit le risque d’accident vasculaire cérébral, de maladie coronarienne, d’insuffisance cardiaque congestive et de mortalité totale. Alors que les thiazides sont les plus couramment utilisés, les diurétiques de l’anse
sont également utilisés avec succès et l’association avec un diurétique d’épargne potassique réduit le risque d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie. Même à petites doses, les diurétiques potentialisent d’autres antihypertenseurs. Le risque de mort subite est réduit lorsque des diurétiques épargneurs de potassium sont utilisés. À long terme, les spironolactones réduisent la morbidité et la mortalité chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque
c’est une complication typique de l’hypertension de longue date.
Bêta-bloquants:
Un tonus sympathique élevé, l’angine de poitrine et un infarctus du myocarde antérieur sont de bonnes raisons d’utiliser des bêtabloquants. Étant donné qu’une faible dose minimise le risque de fatigue (un effet désagréable du blocage b

l’ajout d’un diurétique ou d’un inhibiteur calcique est souvent bénéfique. Cependant, le traitement par blocage b estassociée à des symptômes de dépression, de fatigue et de dysfonction sexuelle. Ces effets secondaires
doivent être pris en considération dans l’évaluation des avantages du traitement. Au cours des dernières années, les b-bloquants ont été utilisés de plus en plus fréquemment dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, complication connue de l’hypertension artérielle. Ils sont efficaces mais leur introduction en présence d’insuffisance cardiaque doit être très prudente, à commencer par des doses très faibles pour éviter une aggravation initiale de l’insuffisance cardiaque. Bloqueurs des canaux calciques Les bloqueurs des canaux calciques peuvent être divisés en dihydropyridines (par exemple nifédipine, nimodipine, amlodipine) et non-dihydropyridines (vérapamil, diltiazem). Les deux groupes diminuent la résistance vasculaire périphérique mais le vérapamil et le diltiazem ont des effets inotropes et chronotropes négatifs. Les dihydropyridines à courte durée d’action telles que la nifédipine provoquent une activation sympathique réflexe et une tachycardie, tandis que les médicaments à longue durée d’action tels que l’amlodipine et les préparations à libération lente de nifédipine provoquent moins d’activation sympathique. Les dihydropyridines à courte durée d’action semblent augmenter le risque de mort subite. Cependant, l’essai sur l’hypertension systolique en Europe (SYST-EUR) qui comparait la nitrendipine au placebo a dû être arrêté tôt en raison des avantages significatifs
thérapie. Les inhibiteurs calciques sont efficaces chez les personnes âgées et peuvent être sélectionnés en monothérapie pour les patients atteints du phénomène de Raynaud, de maladie vasculaire périphérique ou d’asthme, car ces patients ne tolèrent pas les b-bloquants. Le diltiazem et le vérapamil sont contre-indiqués dans l’insuffisance cardiaque. La nifédipine est efficace dans l’hypertension sévère et peut être utilisée par voie sublinguale; il faut faire preuve de prudence en raison du risque d’hypotension excessive. Les bloqueurs des canaux calciques sont souvent associés aux b-bloquants, aux diurétiques et / ou aux inhibiteurs de l’ECA.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine:
Les inhibiteurs de l’ECA sont de plus en plus utilisés comme traitement de première intention. Ils ont relativement peu d’effets secondaires et de contre-indications, à l’exception des sténoses bilatérales de l’artère rénale. Bien que les inhibiteurs de l’ECA soient efficaces dans l’hypertension rénovasculaire unilatérale, il existe un risque d’atrophie ischémique. Par conséquent, l’angioplastie ou la reconstruction chirurgicale de l’artère rénale sont préférables à une thérapie purement médicale à long terme. Les inhibiteurs de l’ECA sont des agents de premier choix chez les patients hypertendus diabétiques car ils ralentissent la progression de la dysfonction rénale. Dans l’hypertension avec insuffisance cardiaque, les inhibiteurs de l’ECA sont également des médicaments de premier choix. L’essai HOPE a montré que le ramipril réduisait le risque d’événements cardiovasculaires même en l’absence d’hypertension. Ainsi, cet inhibiteur de l’ECA peut exercer un effet protecteur par des mécanismes autres que la réduction de la pression artérielle. Bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II Comme l’angiotensine II stimule les récepteurs AT1 qui provoquent la vasoconstriction, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine AT1 sont des antihypertenseurs efficaces. Le losartan, le valsartan et le candésartan sont efficaces et provoquent moins de toux que les inhibiteurs de l’ECA. L’étude LIFE est le plus récent essai historique sur l’hypertension. Plus de 9000 patients ont été randomisés pour recevoir soit le losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, soit un b-bloquant
(aténolol). Les patients du bras losartan ont présenté une meilleure réduction de la mortalité et de la morbidité, en raison d’une plus grande réduction des AVC. Le losartan a également été plus efficace pour réduire l’hypertrophie ventriculaire gauche, un puissant facteur de risque indépendant d’effets indésirables. Chez les patients souffrant d’hypertension systolique isolée, la supériorité du losartan sur l’aténolol était encore plus prononcée que chez ceux souffrant d’hypertension systolique et diastolique. Ces résultats favorables ont conduit à un éditorial intitulé: «Blocus de l’angiotensine dans l’hypertension: une promesse tenue». Il convient de noter que le comparateur de l’étude LIFE était un b-bloquant et que, dans le passé, les b-bloquants n’étaient pas meilleurs que le placebo chez les personnes âgées.
Bloqueurs a1-adrénergiques Exempts d’effets secondaires métaboliques, ces médicaments réduisent le cholestérol sanguin et la résistance vasculaire périphérique. La prazosine a une action plus courte que la doxazosine, l’indoramine et la térazosine. Ces médicaments sont hautement sélectifs pour les récepteurs adrénergiques a1. La somnolence, l’hypotension orthostatique et parfois la tachycardie peuvent être gênantes. La rétention d’eau peut nécessiter l’ajout d’un diurétique. La phénoxybenzamine est un agoniste des récepteurs a-adrénergiques non compétitif utilisé (en association avec un b-bloquant) dans la prise en charge des patients atteints de phaéochromocytome, bien que récemment la doxazosine ait été utilisée avec succès. Vasodilatateurs directs:
L’hydralazine et le minoxidil sont des vasodilatateurs à action directe. Leur utilisation a diminué en raison du potentiel d’effets secondaires graves (syndrome du lupus avec l’hydralazine, hirsutisme avec le minoxidil). Inhibiteurs adrénergiques centraux La méthyldopa est à la fois un faux neurotransmetteur et un agoniste des récepteurs adrénergiques a2. La clonidine et la dexmédétomidine sont des agonistes des récepteurs a2-adrénergiques situés au centre. La sélectivité pour les adrénorécepteurs a2 vs a1 est la plus élevée pour la dexmédétomidine (1620: 1), suivie par la clonidine (220: 1), et la moins pour l’a-méthyldopa (10: 1). La clonidine et la dexmédétomidine rendent la circulation plus stable,
réduire la libération de catécholamines en réponse au stress, et
provoquer une sédation telle que la dexmédétomidine est maintenant utilisée pour la sédation dans les unités de soins intensifs.
La moxonidine est représentative d’une nouvelle classe d’agents antihypertenseurs agissant sur les récepteurs de l’imidazoline1 (I1). La moxonidine réduit l’activité sympathique en agissant sur les centres de la rostrale ventrale
médullaire latérale, réduisant ainsi la résistance vasculaire périphérique.
Peptides natriurétiques:
Les peptides natriurétiques jouent un rôle dans le contrôle du tonus vasculaire et interagissent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone. En inhibant leur dégradation, les inhibiteurs de la peptidase rendent ces peptides naturels plus efficaces, réduisant ainsi la résistance vasculaire. Cependant, il n’y a que des essais à petite échelle de leur efficacité. Dans l’ensemble, des études récentes n’ont pas réussi à démontrer la supériorité des agents modernes sur les médicaments plus traditionnels, sauf dans des circonstances particulières, comme l’a démontré une méta-analyse basée sur 15 essais et 75 000 patients. Chez de nombreux patients, un traitement efficace est obtenu par l’association de deux agents ou plus, avec un gain d’efficacité et une réduction des effets secondaires.
Gestion des risques
En plus des mesures pharmacologiques pour le contrôle de la pression artérielle, il devrait y avoir un traitement actif des facteurs connus pour augmenter le risque d’hypertension. Il existe deux mesures distinctes. Premièrement, ceux qui abaissent la tension artérielle, par exemple la réduction de poids, la réduction de la consommation de sel, la limitation de la consommation d’alcool, l’exercice physique, l’augmentation de la consommation de fruits et légumes et la réduction de la consommation totale et de graisses saturées. Deuxièmement, ceux qui réduisent le risque cardiovasculaire, par exemple arrêter de fumer; remplacer les graisses saturées par des graisses polyinsaturées et monoinsaturées; augmentation de la consommation de poisson gras; et réduit l’apport total en graisses. Étant donné que les patients hypertendus courent un risque très élevé de maladie coronarienne, d’autres mesures thérapeutiques comprennent les thérapies par l’aspirine et les statines. L’aspirine à faible dose est efficace dans la prévention des événements thrombotiques tels que les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde;
cela est également vrai chez les patients hypertendus dont la pression artérielle est bien contrôlée. Le risque de saignement sévère est très faible à condition que la pression artérielle soit réduite à moins de 150 / 90mmHg. Les avantages du traitement médicamenteux hypolipidémiant avec des statines sont bien établis dans les maladies coronariennes et les maladies cérébrovasculaires, deux conditions fréquemment associées à l’hypertension artérielle.

Références clés
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In addition, renin release is stimulated by the sympathetic nervous system.

High concentrations of angiotensin II suppress renin secretion via a negative feedback loop. Angiotensin II acts on specific angiotensin receptors AT1 and AT2, causing a contraction of the smooth muscles and the release of aldosterone, prostacyclins and catecholamines. The renin – angiotensin – aldosterone system plays an important role in controlling blood pressure, including sodium balance.

ADH ( vasopressin):

Vasopressin is a small hormone, synthesized in the hypothalamus and released into the circulation from the posterior lob of hypophysis. Although historically named as a result of its potent vasopressor actions, these actions only occur when plasma vasopressin is present in the plasma in supraphysiological concentrations. The most important action of vasopressin is its antidiuretic action on the collecting ducts of the kidney. This leads to a decrease in renal free water clearance, concentration of urine, and a reduction in urine volume. The net effect is the reabsorption of water into the blood, which, along with thirst-generated water intake, leads to normalization of plasma osmolality.Regulation of vasopressin secretion and action thus represents a key homeostatic process which protects the osmotic milieu of the body, allowing normal cellular function.

Synthesis :

Vasopressin is most abundantly produced in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic and paraventricular (PVN) nuclei, transported to terminals in the neurohypophysis, and released into the general circulation. Vasopressin production is also found in parvocellular neurons in the PVN and vasopressinn produced in these neurons is transported to terminals in the external layer of the median eminence, from which it is released into the hypophysial portal system.

Release and feedback controle :

Vasopressin release is regulated by osmoreceptors in the hypothalamus (OVLT, SFO), which are exquisitely sensitive to changes in plasma osmolality of as little as 1% to 2%. Under hyperosmolar conditions, osmoreceptor stimulation leads to vasopressin release and stimulation of thirst. These two mechanisms result in increased water intake and retention. Vasopressin release is also regulated by baroreceptors in the carotid sinus and aortic arch, under conditions of hypovolemia, these receptors stimulate vasopressin release to increase plasma volume. At very high concentrations, vasopressin also causes vascular smooth muscle constriction through the V1 receptor, increasing vascular tone and therefore the blood pressure. Accordingly, vasopressin is often administered parenterally as a vasopressor agent in patients with hypotension that is refractory to volume restriction.

Vasopressin has effects on the immune system independent of its effect in stimulating the HPA axis. When given intraventricularly to rats, vasopressin decreases the T-cell response to mitogen independently of the HPA axis, probably via the sympathetic nervous system. Like CRH, vasopressin stimulates immune responses in peripheral tissues. Circulating or local vasopressin enhances lymphocyte reactions and potentiates primary antibody. Elevated vasopressin levels are found in a mouse model of autoimmune disease, and antibody neutralization ameliorates the inflammatory response in these mice. Vasopressin can potentiate the release of prolactin, a proinflammatory  peptide hormone.

Because vasopressin has immunosuppressive effects when present in the central nervous system and immunosupportive effects when present in peripheral tissues, predicting which effect would predominate during vasopressin infusion in the ICU is difficult.

Vasopressin is a hormone of the posterior pituitary, that is secreted in response to high serum osmolarity. Excitation of atrial stretch receptors inhibits vasopressin secretion. Vasopressin is also released in response to stress, inflammatory signals, and some medications. Hypotension, morphine, nicotine, angiotensin II, glucocorticoids, and IL-6 all stimulate release of vasopressin. Circulating vasopressin levels are usually high in the early phase of septic shock,  but vasopressin deficiency has been described in vasodilatory shock states in both adults and children. The level of vasopressin that is normal in the late phase of sepsis is unclear.

Vasopressin selectively raises free water reabsorption through the upregulation of aquaporin-2  water channels in the collecting duct, resulting in blood pressure elevation (Elliot et al., 1996; Linshaw 2011). Although it appears that the developing kidney is less sensitive to circulating vasopressin, plasma levels of vasopressin are markedly elevated in the neonate, especially after vaginal delivery, and its cardiovascular actions facilitate neonatal adaptation (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). The high vasopressin levels are in part also responsible for the diminished urine output of the healthy term neonate during the first day after birth. Under certain pathologic conditions, the dysregulated release of, or the end-organ unresponsiveness to, vasopressin significantly affects renal and cardiovascular functions and electrolyte and fluid status in the sick preterm and term neonate (Svenningsen et al., 1974). In the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), an uncontrolled release of vasopressin occurs in sick preterm and term neonates, with resulting water retention, hyponatremia, and oligouria. In the syndrome of diabetes insipidus, the lack of pituitary production of vasopressin or renal unresponsiveness to vasopressin results in polyuria and hypernatremia.

Le Peptide natriurétique auriculaire :
Le peptide natriurétique auriculaire (ANP) est libéré des granules auriculaires. Il produit une natriurèse, une diurèse et une baisse modeste de la pression artérielle, tout en diminuant la rénine et l’aldostérone plasmatiques. Les peptides natriurétiques modifient également la transmission synaptique des osmorécepteurs. Le (PNA) est libéré à la suite de la stimulation de l’oreillette par distension et étirement des récepteurs. Les concentrations de (PNA) sont augmentées par des pressions de remplissage élevées et chez les patients souffrant d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche comme la paroi du ventricule gauche est épaissie participe à la sécrétion d’ANP.
Eicosanoïdes :
Les métabolites de l’acide arachidonique modifient la pression artérielle par des effets directs sur le tonus musculaire lisse vasculaire et les interactions avec d’autres systèmes vasorégulateurs: système nerveux autonome, le système rénine-angiotensine – aldostérone et autres voies humorales. Chez les patients hypertendus, un dysfonctionnement des cellules endothéliales vasculaires pourrait entraîner une réduction des facteurs de relaxation dérivés de l’endothélium tels que l’oxyde nitrique, la prostacycline et le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium, ou une augmentation de la production de facteurs de contraction tels que l’endothéline-1 et le thromboxane A2. Systèmes kallikréine-kinine Les kallikréines tissulaires agissent sur le kininogène pour former des peptides vasoactifs. Le plus important est le bradykinin vasodilatateur. Les kinines jouent un rôle dans la régulation du débit sanguin rénal et de l’excrétion d’eau et de sodium. Les inhibiteurs de l’ECA diminuent la dégradation de la bradykinine en peptides inactifs. Mécanismes endothéliaux L’oxyde nitrique (NO) intervient dans la vasodilatation produite par l’acétylcholine, la bradykinine, le nitroprussiate de sodium et les nitrates. Chez les patients hypertendus, la relaxation dérivée de l’endothélium est inhibée. L’endothélium synthétise les endothélines, les vasoconstricteurs les plus puissants. La génération ou la sensibilité à l’endothéline-1 n’est pas plus élevée chez les sujets hypertendus que chez les sujets normotendus. Néanmoins, les effets vasculaires délétères de l’endothéline-1 endogène peuvent être accentués par une génération réduite d’oxyde nitrique causée par une dysfonction endothéliale hypertensive.
Stéroïdes surrénales :
Les minéraux et glucocorticoïdes augmentent la pression artérielle. Cet effet est médié par la rétention de sodium et d’eau (minéralocorticoïdes) ou une réactivité vasculaire accrue (glucocorticoïdes). De plus, les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes augmentent le tonus vasculaire en régulant les récepteurs des hormones pressives telles que l’angiotensine II. Vasodépression rénomédullaire Les cellules interstitielles rénomédullaires, situées principalement dans la papille rénale, sécrètent une substance inactive la médullipine I. Ce lipide est transformé dans le foie en médullipine II. Cette substance exerce un effet hypotenseur prolongé, éventuellement par vasodilatation directe, inhibition de la pulsion sympathique en réponse à l’hypotension et une action diurétique. On suppose que l’activité du système rénomédullaire est contrôlée par le flux sanguin médullaire rénal. Excrétion de sodium et d’eau La rétention de sodium et d’eau est associée à une augmentation de la pression artérielle. Il est postulé que le sodium, via le mécanisme d’échange sodium-calcium, provoque une augmentation du calcium intracellulaire dans le muscle lisse vasculaire entraînant une augmentation du tonus vasculaire. La principale cause de rétention de sodium et d’eau peut être une relation anormale entre la pression et l’excrétion de sodium résultant d’une diminution du débit sanguin rénal, d’une masse néphronique réduite et d’une augmentation de l’angiotensine ou des minéralocorticoïdes. Physiopathologie L’hypertension est une élévation chronique de la pression artérielle qui, à long terme, cause des dommages aux organes terminaux et entraîne une augmentation de la morbidité et de la mortalité. La pression artérielle est le produit du débit cardiaque et de la résistance vasculaire systémique. Il s’ensuit que les patients souffrant d’hypertension artérielle peuvent avoir une augmentation du débit cardiaque, une augmentation de la résistance vasculaire systémique, ou les deux. Dans le groupe d’âge plus jeune, le débit cardiaque est souvent élevé, tandis que chez les patients plus âgés, une résistance vasculaire systémique accrue et une rigidité accrue du système vasculaire jouent un rôle dominant. Le tonus vasculaire peut être élevé en raison d’une stimulation accrue des récepteurs a-adrénergiques ou d’une libération accrue de peptides tels que l’angiotensine ou les endothélines. La dernière voie est une augmentation du calcium cytosolique dans le muscle lisse vasculaire provoquant une vasoconstriction. Plusieurs facteurs de croissance, dont l’angiotensine et les endothélines, provoquent une augmentation de la masse musculaire vasculaire lisse appelée remodelage vasculaire. A la fois une augmentation de la résistance vasculaire systémique et une augmentation de la résistance vasculaire
la rigidité augmente la charge imposée au ventricule gauche; cela induit une hypertrophie ventriculaire gauche et un dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche. Chez les jeunes, la pression du pouls générée par le ventricule gauche est
relativement faible et les ondes reflétées par le système vasculaire périphérique se produit principalement après la fin de la systole, augmentant ainsi la pression au début partie de la diastole et l’amélioration de la perfusion coronaire. Avec vieillissement, raidissement de l’aorte et des artères élastiques,augmente la pression du pouls. Les ondes réfléchies passent de la diastole précoce à la systole tardive. Il en résulte une augmentation de la postcharge ventriculaire gauche et contribue à l’hypertrophie ventriculaire gauche. L’élargissement de la pression du pouls avec le vieillissement est un puissant prédicteur des maladies coronariennes. Le système nerveux autonome joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle. Chez les patients hypertendus, une libération accrue et une sensibilité périphérique accrue à la noradrénaline peuvent être trouvées. De plus, il y a une réactivité accrue aux stimuli stressants. Une autre caractéristique de l’hypertension artérielle est la réinitialisation des baroréflexes diminution de la sensibilité des barorécepteurs. Le système rénine-angiotensine est impliqué au moins dans certaines formes d’hypertension (par exemple l’hypertension rénovasculaire) et est supprimé en présence d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients âgés ou noirs ont tendance à souffrir d’hypertension à faible rénine. D’autres ont une hypertension à rénine élevée et ceux-ci sont plus susceptibles de développer un infarctus myocardique et d’autres complications cardiovasculaires. Dans l’hypertension essentielle humaine et expérimentale,l’hypertension, la régulation du volume et la relation entre la pression artérielle et l’excrétion de sodium (natriurèse sous pression) sont anormales. Des preuves considérables indiquent que la réinitialisation de la natriurèse sous pression joue un rôle clé dans la cause de l’hypertension. Chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, la réinitialisation de la natriurèse sous pression se caractérise soit par un déplacement parallèle vers des pressions sanguines plus élevées et une hypertension insensible au sel, soit par une diminution de la pente de la natriurèse sous pression et de l’hypertension sensible au sel. Conséquences et complications de l’hypertension Les conséquences cardiaques de l’hypertension sont l’hypertrophie ventriculaire gauche et la maladie coronarienne. L’hypertrophie ventriculaire gauche est causée par une surcharge de pression et est concentrique. Il y a une augmentation de la masse musculaire et de l’épaisseur de la paroi mais pas du volume ventriculaire. L’hypertrophie ventriculaire gauche altère la fonction diastolique, ralentit la relaxation ventriculaire et retarde le remplissage. L’hypertrophie ventriculaire gauche est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire, en particulier de mort subite. Les conséquences de l’hypertension sont fonction de sa gravité. Il n’y a pas de seuil de complications, car l’élévation de la pression artérielle est associée à une morbidité accrue dans toute la plage de pression artérielle (tableau 1).
La maladie coronarienne est associée à, et accélérée par, l’hypertension artérielle chronique, entraînant une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde. En effet, l’ischémie myocardique est beaucoup plus fréquente chez les patients hypertendus non traités ou mal contrôlés que chez les patients normotendus. Deux principaux facteurs contribuent à l’ischémie myocardique: une augmentation de la demande en oxygène liée à la pression et une diminution de l’apport coronarien en oxygène résultant des lésions athéromateuses associées. L’hypertension est un facteur de risque important de décès par maladie coronarienne. L’insuffisance cardiaque est une conséquence d’une surcharge de pression chronique. Il peut commencer par un dysfonctionnement diastolique et évoluer vers une insuffisance systolique manifeste avec congestion cardiaque. Les AVC sont des complications majeures de l’hypertension; ils résultent d’une thrombose, d’une thrombo-embolie ou d’une hémorragie intracrânienne. La maladie rénale, initialement révélée par une micro albuminaémie, peut évoluer lentement et se manifester au cours des années suivantes. Traitement à long terme de l’hypertension Tous les antihypertenseurs doivent agir en diminuant le débit cardiaque, la résistance vasculaire périphérique ou les deux. Les classes de médicaments les plus couramment utilisées comprennent les diurétiques thiazidiques, les bbloquants, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les bloqueurs des canaux calciques, les bloqueurs des récepteurs adrénergiques, les bloqueurs combinés des a et b, les vasodilatateurs directs et certains médicaments à action centrale tels que les a2- agonistes des récepteurs adrénergiques et agonistes des récepteurs de l’imidazoline I1. La modification du style de vie est la première étape du traitement de l’hypertension; il comprend une restriction modérée en sodium, une réduction de poids chez les obèses, une diminution de la consommation d’alcool et une augmentation de l’exercice. Un traitement médicamenteux est nécessaire lorsque les mesures ci-dessus n’ont pas réussi ou lorsque l’hypertension est déjà à un stade dangereux (stade 3) lors de sa première reconnaissance.
Thérapie médicamenteuse
Diurétiques:
Le traitement diurétique à faible dose est efficace et réduit le risque d’accident vasculaire cérébral, de maladie coronarienne, d’insuffisance cardiaque congestive et de mortalité totale. Alors que les thiazides sont les plus couramment utilisés, les diurétiques de l’anse
sont également utilisés avec succès et l’association avec un diurétique d’épargne potassique réduit le risque d’hypokaliémie et d’hypomagnésémie. Même à petites doses, les diurétiques potentialisent d’autres antihypertenseurs. Le risque de mort subite est réduit lorsque des diurétiques épargneurs de potassium sont utilisés. À long terme, les spironolactones réduisent la morbidité et la mortalité chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque
c’est une complication typique de l’hypertension de longue date.
Bêta-bloquants:
Un tonus sympathique élevé, l’angine de poitrine et un infarctus du myocarde antérieur sont de bonnes raisons d’utiliser des bêtabloquants. Étant donné qu’une faible dose minimise le risque de fatigue (un effet désagréable du blocage b

l’ajout d’un diurétique ou d’un inhibiteur calcique est souvent bénéfique. Cependant, le traitement par blocage b estassociée à des symptômes de dépression, de fatigue et de dysfonction sexuelle. Ces effets secondaires
doivent être pris en considération dans l’évaluation des avantages du traitement. Au cours des dernières années, les b-bloquants ont été utilisés de plus en plus fréquemment dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, complication connue de l’hypertension artérielle. Ils sont efficaces mais leur introduction en présence d’insuffisance cardiaque doit être très prudente, à commencer par des doses très faibles pour éviter une aggravation initiale de l’insuffisance cardiaque. Bloqueurs des canaux calciques Les bloqueurs des canaux calciques peuvent être divisés en dihydropyridines (par exemple nifédipine, nimodipine, amlodipine) et non-dihydropyridines (vérapamil, diltiazem). Les deux groupes diminuent la résistance vasculaire périphérique mais le vérapamil et le diltiazem ont des effets inotropes et chronotropes négatifs. Les dihydropyridines à courte durée d’action telles que la nifédipine provoquent une activation sympathique réflexe et une tachycardie, tandis que les médicaments à longue durée d’action tels que l’amlodipine et les préparations à libération lente de nifédipine provoquent moins d’activation sympathique. Les dihydropyridines à courte durée d’action semblent augmenter le risque de mort subite. Cependant, l’essai sur l’hypertension systolique en Europe (SYST-EUR) qui comparait la nitrendipine au placebo a dû être arrêté tôt en raison des avantages significatifs
thérapie. Les inhibiteurs calciques sont efficaces chez les personnes âgées et peuvent être sélectionnés en monothérapie pour les patients atteints du phénomène de Raynaud, de maladie vasculaire périphérique ou d’asthme, car ces patients ne tolèrent pas les b-bloquants. Le diltiazem et le vérapamil sont contre-indiqués dans l’insuffisance cardiaque. La nifédipine est efficace dans l’hypertension sévère et peut être utilisée par voie sublinguale; il faut faire preuve de prudence en raison du risque d’hypotension excessive. Les bloqueurs des canaux calciques sont souvent associés aux b-bloquants, aux diurétiques et / ou aux inhibiteurs de l’ECA.
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine:
Les inhibiteurs de l’ECA sont de plus en plus utilisés comme traitement de première intention. Ils ont relativement peu d’effets secondaires et de contre-indications, à l’exception des sténoses bilatérales de l’artère rénale. Bien que les inhibiteurs de l’ECA soient efficaces dans l’hypertension rénovasculaire unilatérale, il existe un risque d’atrophie ischémique. Par conséquent, l’angioplastie ou la reconstruction chirurgicale de l’artère rénale sont préférables à une thérapie purement médicale à long terme. Les inhibiteurs de l’ECA sont des agents de premier choix chez les patients hypertendus diabétiques car ils ralentissent la progression de la dysfonction rénale. Dans l’hypertension avec insuffisance cardiaque, les inhibiteurs de l’ECA sont également des médicaments de premier choix. L’essai HOPE a montré que le ramipril réduisait le risque d’événements cardiovasculaires même en l’absence d’hypertension. Ainsi, cet inhibiteur de l’ECA peut exercer un effet protecteur par des mécanismes autres que la réduction de la pression artérielle. Bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II Comme l’angiotensine II stimule les récepteurs AT1 qui provoquent la vasoconstriction, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine AT1 sont des antihypertenseurs efficaces. Le losartan, le valsartan et le candésartan sont efficaces et provoquent moins de toux que les inhibiteurs de l’ECA. L’étude LIFE est le plus récent essai historique sur l’hypertension. Plus de 9000 patients ont été randomisés pour recevoir soit le losartan, un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine, soit un b-bloquant
(aténolol). Les patients du bras losartan ont présenté une meilleure réduction de la mortalité et de la morbidité, en raison d’une plus grande réduction des AVC. Le losartan a également été plus efficace pour réduire l’hypertrophie ventriculaire gauche, un puissant facteur de risque indépendant d’effets indésirables. Chez les patients souffrant d’hypertension systolique isolée, la supériorité du losartan sur l’aténolol était encore plus prononcée que chez ceux souffrant d’hypertension systolique et diastolique. Ces résultats favorables ont conduit à un éditorial intitulé: «Blocus de l’angiotensine dans l’hypertension: une promesse tenue». Il convient de noter que le comparateur de l’étude LIFE était un b-bloquant et que, dans le passé, les b-bloquants n’étaient pas meilleurs que le placebo chez les personnes âgées.
Bloqueurs a1-adrénergiques Exempts d’effets secondaires métaboliques, ces médicaments réduisent le cholestérol sanguin et la résistance vasculaire périphérique. La prazosine a une action plus courte que la doxazosine, l’indoramine et la térazosine. Ces médicaments sont hautement sélectifs pour les récepteurs adrénergiques a1. La somnolence, l’hypotension orthostatique et parfois la tachycardie peuvent être gênantes. La rétention d’eau peut nécessiter l’ajout d’un diurétique. La phénoxybenzamine est un agoniste des récepteurs a-adrénergiques non compétitif utilisé (en association avec un b-bloquant) dans la prise en charge des patients atteints de phaéochromocytome, bien que récemment la doxazosine ait été utilisée avec succès. Vasodilatateurs directs:
L’hydralazine et le minoxidil sont des vasodilatateurs à action directe. Leur utilisation a diminué en raison du potentiel d’effets secondaires graves (syndrome du lupus avec l’hydralazine, hirsutisme avec le minoxidil). Inhibiteurs adrénergiques centraux La méthyldopa est à la fois un faux neurotransmetteur et un agoniste des récepteurs adrénergiques a2. La clonidine et la dexmédétomidine sont des agonistes des récepteurs a2-adrénergiques situés au centre. La sélectivité pour les adrénorécepteurs a2 vs a1 est la plus élevée pour la dexmédétomidine (1620: 1), suivie par la clonidine (220: 1), et la moins pour l’a-méthyldopa (10: 1). La clonidine et la dexmédétomidine rendent la circulation plus stable,
réduire la libération de catécholamines en réponse au stress, et
provoquer une sédation telle que la dexmédétomidine est maintenant utilisée pour la sédation dans les unités de soins intensifs.
La moxonidine est représentative d’une nouvelle classe d’agents antihypertenseurs agissant sur les récepteurs de l’imidazoline1 (I1). La moxonidine réduit l’activité sympathique en agissant sur les centres de la rostrale ventrale
médullaire latérale, réduisant ainsi la résistance vasculaire périphérique.
Peptides natriurétiques:
Les peptides natriurétiques jouent un rôle dans le contrôle du tonus vasculaire et interagissent avec le système rénine-angiotensine-aldostérone. En inhibant leur dégradation, les inhibiteurs de la peptidase rendent ces peptides naturels plus efficaces, réduisant ainsi la résistance vasculaire. Cependant, il n’y a que des essais à petite échelle de leur efficacité. Dans l’ensemble, des études récentes n’ont pas réussi à démontrer la supériorité des agents modernes sur les médicaments plus traditionnels, sauf dans des circonstances particulières, comme l’a démontré une méta-analyse basée sur 15 essais et 75 000 patients. Chez de nombreux patients, un traitement efficace est obtenu par l’association de deux agents ou plus, avec un gain d’efficacité et une réduction des effets secondaires.
Gestion des risques
En plus des mesures pharmacologiques pour le contrôle de la pression artérielle, il devrait y avoir un traitement actif des facteurs connus pour augmenter le risque d’hypertension. Il existe deux mesures distinctes. Premièrement, ceux qui abaissent la tension artérielle, par exemple la réduction de poids, la réduction de la consommation de sel, la limitation de la consommation d’alcool, l’exercice physique, l’augmentation de la consommation de fruits et légumes et la réduction de la consommation totale et de graisses saturées. Deuxièmement, ceux qui réduisent le risque cardiovasculaire, par exemple arrêter de fumer; remplacer les graisses saturées par des graisses polyinsaturées et monoinsaturées; augmentation de la consommation de poisson gras; et réduit l’apport total en graisses. Étant donné que les patients hypertendus courent un risque très élevé de maladie coronarienne, d’autres mesures thérapeutiques comprennent les thérapies par l’aspirine et les statines. L’aspirine à faible dose est efficace dans la prévention des événements thrombotiques tels que les accidents vasculaires cérébraux et l’infarctus du myocarde;
cela est également vrai chez les patients hypertendus dont la pression artérielle est bien contrôlée. Le risque de saignement sévère est très faible à condition que la pression artérielle soit réduite à moins de 150 / 90mmHg. Les avantages du traitement médicamenteux hypolipidémiant avec des statines sont bien établis dans les maladies coronariennes et les maladies cérébrovasculaires, deux conditions fréquemment associées à l’hypertension artérielle.

Références clés
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Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique de l’hypertension artérielle sans aucun médicament (si la procédure est appliquée aux premiers stades de la maladie). En cas d’hypertension très ancienne, le traitement prendra plusieurs mois en raison des anomalies secondaires à action prolongée de la tension sur les organes (hypertrophie myocardique et une augmentation de la résistance vasculaire aussi secondaire à une hypertrophie musculaire des parois ainsi qu’un processus hormonal et humoral réactionnel très actif). Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à l’hypertension

Physiopathologie de l’Hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle est une cause majeure de morbidité et de mortalité en raison de son association avec les maladies coronariennes, les maladies cérébro-vasculaires et les maladies rénales. L’étendue de l’atteinte des organes cibles (c.à.d. le cœur, le cerveau et les reins) détermine le pronostic. Selon O.M.S (organisation mondiale de la santé) Chaque année, 15 millions de personnes font un A.V.C et 5 millions d’ente elles meurent et 5 millions souffrent d’une incapacité permanente. L’A.V.C est rare chez les moins de 40 ans et s’il survient, c’est principalement à cause de l’HTA . L’hypertension et le tabagisme sont les deux grands facteurs de risque modifiables. Sur dix personnes décédés d’un AVC, quatre aurait pu être sauvées si leur tension avait été maîtrisée. Des directives récentes, indiquent clairement que le traitement de l’hypertension systolique isolée est aussi important que celui de l’hypertension systolo-diastolique.

Les différents niveaux de la tension artérielle selon OMS :
Elevé : Ts : > ou = 140 mm Hg et Td : > ou = 90 mmHg 
à risque (préhypertension) : Ts : 120-139 mm Hg et Td : 80-89 mm Hg 
Normal : Ts < 120 mm Hg et Td : < 80 à 85 mm Hg
La tension artérielle est déterminée par 3 éléments fondamentaux :
Volume d’éjection ventriculaire gauche , Fréquence cardiaque et la résistance vasculaire périphérique
PA = VES x frc x RVP
Ce qui est égale à débit cardiaque x résistance vasculaire périphérique.

Le rôle du système nerveux sympathique dans l’Hypertension artérielle:  

En 1988: Vargas HM, Brezenoff HE. ont démontré la supression de l’hypertension lors de la réduction chronique de l’acétylcholine cérébrale chez les rats spontanément hypertendus. Journal of Hypertension. 1988; 6 (9): 739–745. Des expériences ont été menées pour déterminer les effets de l’épuisement chronique de l’acétylcholine cérébrale (ACh) sur le développement et le maintien de l’hypertension chez les rats spontanément hypertendus (RSH). La synthèse de l’ACh cérébrale a été inhibée par la perfusion chronique d’hémicholinium-3 (HC-3) dans les ventricules cérébraux, et la pression artérielle systolique a été surveillée par occlusion de la queue par la coiffe. Chez les RSH de 18 semaines, la perfusion de HC-3 (0,25 microgrammes / h) a supprimé le développement de l’hypertension par rapport aux RSH témoins infusés de solution saline au cours des 21 jours de perfusion (140 contre 190 mm Hg au 21e jour). L’ACh hypothalamique et du tronc cérébral au cours de cette période a été réduit respectivement de 50% et de 60 à 75%. Dans les RSH de 18 semaines avec une hypertension établie, HC-3 (0,25 et 0,5 microgrammes / h) a réduit la pression artérielle systolique de 35 à 40 mm Hg pendant 8 jours, après quoi les pressions sont revenues au niveau de contrôle (191 mm Hg) au jour 14 L’augmentation de la pression artérielle s’est accompagnée d’une récupération des taux hypothalamiques d’ACh à 75% du contrôle. La spécificité et l’efficacité physiologique du HC-3 ont été démontrées par sa capacité à inhiber la réponse pressive médiée centralement à la physostigmine mais pas à l’oxotrémorine. La perfusion de HC-3 n’a pas affecté la croissance corporelle, la consommation d’eau, la température corporelle ou le comportement brut. De cette étude, on peut conclure que les neurones cholinergiques cérébraux sont un élément important dans le développement et le maintien de l’hypertension chez le RSH.

En 1991 : Julius S. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension. American Journal of Cardiology. 1991;67(10):3B–7B

Une augmentation de l’activité sympathique combinée à une diminution de l’inhibition parasympathique est observée chez les patients souffrant d’hypertension borderline, qui ont généralement un rythme cardiaque rapide, un débit cardiaque élevé et une résistance vasculaire relativement normale (état hyperkinétique). Dans l’hypertension établie, le débit cardiaque est normal, la résistance vasculaire est élevée et les signes d’augmentation de l’activité sympathique sont absents. Apparemment, l’hémodynamique et l’activité sympathique changent pendant l’hypertension. Le mécanisme de la transition hémodynamique au cours de l’hypertension est bien connu.

Le débit cardiaque revient des valeurs élevées à normales à mesure que les récepteurs bêta-adrénergiques régulent à la baisse et que le volume systolique diminue (en raison d’une diminution de la compliance cardiaque). L’hypertension artérielle induit une hypertrophie vasculaire, qui à son tour conduit à une résistance vasculaire accrue.

Le mécanisme du changement de tonus sympathique d’une hypertension limite élevée à une hypertension apparemment normale peut être mieux expliqué dans le cadre conceptuel des propriétés de “recherche de la pression artérielle” du cerveau. Dans l’hypertension, le système nerveux central cherche à maintenir la pression artérielle systémique au niveau supérieur.À mesure que l’hypertension progresse et que l’hypertrophie vasculaire se développe, les artérioles deviennent hyper-sensibles à la vasoconstriction. À ce stade, moins d’activité sympathique est nécessaire pour maintenir une vasoconstriction élévatrice de pression, et l’activité sympathique centrale est régulée à la baisse. L’étiologie de l’activité sympathique accrue dans l’hypertension reste non résolue.

Les sujets avec une poussée sympathique accrue sont également généralement en surpoids et ont des niveaux élevés d’insuline, de cholestérol et de triglycérides, ainsi qu’une diminution des lipoprotéines de haute densité. Les recherches futures doivent se concentrer sur le lien entre les facteurs de risque coronariens et l’hyperactivité sympathique dans l’hypertension.

En 2012, Takao Saruta & co a montré l’importance des neurones dans la région RVLM (rostral ventrolateral medulla) et un cercle vicieux entre le SNS (système nerveux sympathique) et le RAS (système rénine-angiotensine) dans la régulation du SNA périphérique, en utilisant la technique patch-clamp à cellules entières. L’imagerie optique a démontré qu’une colonne céphalo-caudale longitudinale dans la moelle ventrolatérale peut réguler le SNS et la PA et a suggéré que:
L’activité nerveuse sympathique accentuée (SNA) induite par les neurones de la médullaire ventrolatérale céphalique (RVLM) est une cause principale d’hypertension essentielle

Comment le systeme nerveux agit?

Contrôle aigu des barorécepteurs: Le centre vasomoteur comprend le noyau du tractus solitaire dans la médullaire dorsale (intégration des barorécepteurs), la partie rostrale de la médullaire ventrale (région de pression) et d’autres centres dans les pons et le mésencéphale. Les barorécepteurs artériels répondent à la distension de la paroi vasculaire en augmentant l’activité impulsionnelle afférente. Cela diminue à son tour l’activité sympathique efférente et augmente le tonus vagal. L’effet net est la bradycardie et la vasodilatation.

conséquences d’une hyperactivité sympathique prolongée

Système rénine-angiotensine :
La rénine protéase clive l’angiotensine pour donner le peptide inactif angiotensine I. Cette dernière est convertie en un octapeptide actif, l’angiotensine II par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Bien que le système rénine-angiotensine soit répandu dans le corps, la principale source de rénine est l’appareil juxtaglomérulaire du rein. Cet appareil détecte la pression de perfusion rénale et la concentration de sodium dans le liquide tubulaire distal.

De plus, la libération de rénine est stimulée par le système nerveux sympathique.

Des concentrations élevées d’angiotensine II suppriment la sécrétion de rénine via une boucle de rétroaction négative. L’angiotensine II agit sur des récepteurs spécifiques de l’angiotensine AT1 et AT2, provoquant une contraction des muscles lisses et la libération d’aldostérone, de prostacyclines et des catécholamines. Le système de rénine – angiotensine – aldostérone joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle, y compris l’équilibre sodique.

ADH ( vasopressin):

Vasopressin is a small hormone, synthesized in the hypothalamus and released into the circulation from the posterior lob of hypophysis. Although historically named as a result of its potent vasopressor actions, these actions only occur when plasma vasopressin is present in the plasma in supraphysiological concentrations. The most important action of vasopressin is its antidiuretic action on the collecting ducts of the kidney. This leads to a decrease in renal free water clearance, concentration of urine, and a reduction in urine volume. The net effect is the reabsorption of water into the blood, which, along with thirst-generated water intake, leads to normalization of plasma osmolality.Regulation of vasopressin secretion and action thus represents a key homeostatic process which protects the osmotic milieu of the body, allowing normal cellular function.

Synthesis :

Vasopressin is most abundantly produced in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic and paraventricular (PVN) nuclei, transported to terminals in the neurohypophysis, and released into the general circulation. Vasopressin production is also found in parvocellular neurons in the PVN and vasopressinn produced in these neurons is transported to terminals in the external layer of the median eminence, from which it is released into the hypophysial portal system.

Release and feedback controle :

Vasopressin release is regulated by osmoreceptors in the hypothalamus (OVLT, SFO), which are exquisitely sensitive to changes in plasma osmolality of as little as 1% to 2%. Under hyperosmolar conditions, osmoreceptor stimulation leads to vasopressin release and stimulation of thirst. These two mechanisms result in increased water intake and retention. Vasopressin release is also regulated by baroreceptors in the carotid sinus and aortic arch, under conditions of hypovolemia, these receptors stimulate vasopressin release to increase plasma volume. At very high concentrations, vasopressin also causes vascular smooth muscle constriction through the V1 receptor, increasing vascular tone and therefore the blood pressure. Accordingly, vasopressin is often administered parenterally as a vasopressor agent in patients with hypotension that is refractory to volume restriction.

Vasopressin has effects on the immune system independent of its effect in stimulating the HPA axis. When given intraventricularly to rats, vasopressin decreases the T-cell response to mitogen independently of the HPA axis, probably via the sympathetic nervous system. Like CRH, vasopressin stimulates immune responses in peripheral tissues. Circulating or local vasopressin enhances lymphocyte reactions and potentiates primary antibody. Elevated vasopressin levels are found in a mouse model of autoimmune disease, and antibody neutralization ameliorates the inflammatory response in these mice. Vasopressin can potentiate the release of prolactin, a proinflammatory  peptide hormone.

Because vasopressin has immunosuppressive effects when present in the central nervous system and immunosupportive effects when present in peripheral tissues, predicting which effect would predominate during vasopressin infusion in the ICU is difficult.

Vasopressin is a hormone of the posterior pituitary, that is secreted in response to high serum osmolarity. Excitation of atrial stretch receptors inhibits vasopressin secretion. Vasopressin is also released in response to stress, inflammatory signals, and some medications. Hypotension, morphine, nicotine, angiotensin II, glucocorticoids, and IL-6 all stimulate release of vasopressin. Circulating vasopressin levels are usually high in the early phase of septic shock,  but vasopressin deficiency has been described in vasodilatory shock states in both adults and children. The level of vasopressin that is normal in the late phase of sepsis is unclear.

Vasopressin selectively raises free water reabsorption through the upregulation of aquaporin-2  water channels in the collecting duct, resulting in blood pressure elevation (Elliot et al., 1996; Linshaw 2011). Although it appears that the developing kidney is less sensitive to circulating vasopressin, plasma levels of vasopressin are markedly elevated in the neonate, especially after vaginal delivery, and its cardiovascular actions facilitate neonatal adaptation (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). The high vasopressin levels are in part also responsible for the diminished urine output of the healthy term neonate during the first day after birth. Under certain pathologic conditions, the dysregulated release of, or the end-organ unresponsiveness to, vasopressin significantly affects renal and cardiovascular functions and electrolyte and fluid status in the sick preterm and term neonate (Svenningsen et al., 1974). In the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), an uncontrolled release of vasopressin occurs in sick preterm and term neonates, with resulting water retention, hyponatremia, and oligouria. In the syndrome of diabetes insipidus, the lack of pituitary production of vasopressin or renal unresponsiveness to vasopressin results in polyuria and hypernatremia.

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