Le système limbique est un groupe de structures de matière grise et de matière blanche logées profondément dans le cerveau et impliquées dans quatre fonctions: olfaction, réponses émotionnelles, activités comportementales et souvenirs.

Structures anatomiques:

-Lobe limbique: a deux composants principaux qui sont le gyrus cingulaire (impliqué dans la mémoire et le traitement émotionnel et le système nerveux autonome) et le gyrus para hippocampique (principalement impliqué dans le traitement de la mémoire).

– Formation hippocampique: composée de trois parties: gyrus denté (information afférente, subiculum (information efférente) hippocampe proprement dit (information efférente)

– Amygdale: qui est impliquée dans les émotions et les comportements émotionnels et les réponses émotionnelles à l’odorat. L’amygdale a deux composants: le groupe nucléaire cortico médial (impliqué dans l’olfaction) et le groupe nucléaire basolatéral (toutes les autres émotions et comportements non liés à l’olfaction).

– Hypothalamus: les noyaux les plus importants de l’hypothalamus en relation avec le système limbique sont les corps mammillaires et les noyaux du système nerveux autonome (postérieur sympathique antérieur parasympathique)

– Thalamus: il existe deux noyaux principaux impliqués dans le système limbique (noyau antérieur du thalamus qui est impliqué dans le circuit papez et l’autre est appelé noyau médiodorsal qui est impliqué dans le circuit reliant l’amygdale au cortex préfrontal «émotions et comportements )

Zone septale:

Habenula (partie de l’épithalamus)

Habenula et la zone septale sont connectées via une structure appelée strie médullaire et sont impliquées, en particulier dans le chemin de récompense et les réponses émotionnelles.

Voies reliant différentes structures du système limbique:

Fornix:

Relie l’hippocampe à l’hypothalamus (corps mammillaires) et à la zone septale.

Striae terminalis: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale.

Voie amygdalofuge ventrale: relie l’amygdale à l’hypothalamus et à la zone septale ainsi qu’au noyau médiodorsal du thalamus

Striae Medullaris thalami: relie la zone septale à l’habenula.

Tractus mamillo-thalamique: relie les corps mammillaires au noyau antérieur du thalamus.

Faisceau médial du cerveau antérieur: connexion bidirectionnelle qui relie le cortex préfrontal à la formation réticulaire du tronc cérébral traversant l’hypothalamus.

Tractus Mamillo- tegmental : relie les corps mammillaires de l’hypothalamus à la zone tegmentale ventrale

Pédoncules mamillaires: relie la zone tegmentale ventrale à l’hypothalamus

Fonctions du système limbique:

-Olfaction: Cellules épithéliales olfactives, bulbe olfactif, potentiel d’action dans les voies olfactives, les voies olfactives bifurquent en strié olfactif médial et strié olfactif latéral qui pénètre dans le gyrus Para hippocampique (mémoire) et vers l’amygdale (émotions de l’odorat).

-Mémoire (apprentissage): circuit papez:

Subiculum → Fornix → Corps mamillaires → Voie thalamique de Mamillo → noyau antérieur du thalamus → gyrus cingulaire → gyrus para hippocampique → cortex entorhinal → gyrus denté → subiculum.

Hippocampe (gyrus denté, qui est la partie réceptrice et le subiculum et l’hippocampe proprement dit qui sont la partie partante),

Le gyrus cingulaire envoie également les informations au cortex préfrontal et le but de la communication avec le cortex préfrontal est d’impliquer notre mémoire dans notre pensée et notre prise de décision.

-Emotions: en particulier les réponses émotionnelles, et il est également impliqué dans les comportements et il existe trois types de comportements dans lesquels le système limbique est impliqué:

a) Réponses émotionnelles: cela signifie (peur, rage, colère, tristesse)

b) Comportements (comportements alimentaires, comportements sexuels, comportements motivationnels)

L’amygdale est le centre (épicentre) des émotions et des comportements dans le système limbique. Comment sait-il fondamentalement que nous sommes effrayés, en colère ou tristes? En fait, le système limbique est en communication avec notre cortex cérébral.

Cortex préfrontal: est impliqué dans le traitement de la pensée (raisonnement, jugement, prise de décision, personnalité

Lobe temporal: est impliqué dans de multiples fonctions (odeur, goût, sensations viscérales et autres zones impliquées dans les zones d’association auditive et toutes sont en communication avec l’amygdale)

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Le syndrome du côlon irritable (SCI), est classé comme une maladie intestinale  fonctionnelle. Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique des maladies intestinales. En cas de «syndrome du côlon irritable pur», l’efficacité du traitement est désormais confirmée (des centaines de patients traités avec succès) il en va de même pour le SCI associé à une colite non spécifique. Maintenant, nous commençons à essayer avec succès les patients atteints de MII. Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à ces anomalies. IBS, est une maladie chronique du tractus gastro-intestinal inférieur qui affecte jusqu’à 15% des adultes dans le monde. Pas facilement caractérisés par des anomalies structurelles, une infection ou des troubles métaboliques, les mécanismes sous-jacents du SCI sont restés flous pendant de nombreuses années, mais des recherches récentes ont conduit à une meilleure compréhension du SCI. En conséquence, le SCI est souvent appelé côlon spastique, nerveux ou irritable. Sa caractéristique est une douleur ou une gêne abdominale associée à un changement de consistance et / ou de fréquence des selles.

La fréquence du SCI dans une population donnée dépend, en partie, de l’origine ethnique et culturelle de la population étudiée et des critères utilisés pour diagnostiquer la maladie. Huit à 20% des adultes dans le monde occidental rapportent des symptômes compatibles avec le SCI (environ 65% d’entre eux sont des femmes). L’Asie et l’Afrique ont des taux similaires à ceux du monde occidental en général. En Inde, le SCI est plus fréquent chez les hommes, bien qu’il soit possible que cela soit le résultat de différences dans la déclaration des symptômes et l’utilisation des soins de santé entre les sexes.

Les symptômes du SCI peuvent inclure des douleurs abdominales, une distension, des ballonnements, une indigestion et divers symptômes de défécation. Il existe trois sous-catégories du SCI, selon les principaux symptômes. Ce sont des douleurs associées à la diarrhée; douleur associée à la constipation; et douleur et diarrhée alternant avec la constipation. Le SCI n’est pas un trouble psychiatrique, bien qu’il soit lié au stress émotionnel et social, qui peut affecter à la fois l’apparition et la gravité des symptômes. Les patients du SCI souffrent d’un taux dis-proportionnellement plus élevé de comorbidité avec d’autres troubles, tels que la fibromyalgie, la fatigue chronique, les douleurs pelviennes et les troubles psychiatriques. Les principales caractéristiques du syndrome comprennent la motilité, la sensation et le dysfonctionnement du système nerveux central. Un dysfonctionnement de la motilité peut se manifester par des spasmes musculaires; les contractions peuvent être très lentes ou rapides. Une sensibilité accrue aux stimuli provoque des douleurs et une gêne abdominale. Les chercheurs soupçonnent également que le conduit de régulation entre la voie centrale et entérique chez les patients souffrant du SCI peut être altéré. La recherche suggère que de nombreux patients atteints du syndrome du côlon irritable ont des contractions coliques désorganisées et sensiblement plus intenses que les témoins normaux.

Physiopathologie:

La propulsion et la sensation entériques sont, en partie, médiées par l’acétylcholine et la sérotonine (5HT). La physiologie de la sensation dans l’intestin est multiforme. Les cellules entéro-endocrines transmettent des messages mécaniques et chimiques. La communication entre l’intestin et le cerveau entraîne des réponses réflexes médiées à trois niveaux: les ganglions prévertébraux, la moelle épinière et le tronc cérébral. La 5-HT, la substance P, le CGRP, la norépinéphrine, l’opiacé kappa et l’oxyde nitrique sont tous impliqués dans la perception et la réponse autonome à la stimulation viscérale. La sensation est transmise des viscères à la perception consciente via des neurones dans les fibres vagales et parasympathiques. Nerfs afférents dans la synapse ganglionnaire de la racine dorsale avec neurones dans la corne dorsale. Ces signaux se traduisent par des réflexes qui contrôlent les fonctions motrices et sécrétoires lorsqu’ils se synchronisent avec des chemins efférents dans les ganglions prévertébraux et la moelle épinière. La douleur est traitée par les afférences spinales dans la corne dorsale. En fin de compte, la stimulation du tronc cérébral amène la sensation à un niveau conscient:

La signalisation bidirectionnelle entre le tronc cérébral et la corne dorsale médiatise la sensation. Les voies descendantes sont principalement adrénergiques et sérotoninergiques et affectent les stimuli entrants. La sensibilité de l’organe terminal, les changements d’intensité du stimulus ou la taille du champ récepteur du neurone de la corne dorsale et la modulation du système limbique sont les mécanismes impliqués dans l’hypersensibilité viscérale. Les cellules inflammatoires entériques peuvent également jouer un rôle important dans la physiopathologie du syndrome du côlon irritable. Les cliniciens reconnaissent depuis de nombreuses années que l’apparition du SCI suit souvent un épisode de gastro-entérite aiguë. L’inflammation peut modifier le milieu et la motilité des cytokines intestinales, ce qui peut entraîner une augmentation de la sensation de douleur chez le patient. Le cycle menstruel peut également affecter la sensation et la motilité intestinales. D’autres facteurs, tels que la malabsorption des sucres (lactose, fructose et sorbitol), aggravent probablement le SCI sous-jacent, plutôt que de servir de causes profondes du trouble. Chez les patients dont les temps de transit sont rapides, les acides gras à chaîne courte ou moyenne peuvent atteindre le côlon droit et provoquer une diarrhée.

Symptômes:

La caractéristique du SCI est une douleur ou une gêne abdominale associée à un changement des habitudes intestinales ou à une défécation désordonnée. La douleur ou l’inconfort associé au SCI est souvent mal localisé et peut être migratoire et variable. Elle peut survenir après un repas, pendant le stress ou au moment des règles. En plus de la douleur et de l’inconfort, l’altération des habitudes intestinales est courante, y compris la diarrhée, la constipation et la diarrhée alternant avec la constipation. Les patients se plaignent également de ballonnements ou de distension abdominale, de mucus dans les selles, d’urgence et d’une sensation d’évacuation incomplète. Certains patients décrivent des épisodes fréquents, tandis que d’autres décrivent de longues périodes sans symptômes. Les patients souffrant d’intestin irritable signalent également fréquemment des symptômes d’autres troubles gastro-intestinaux fonctionnels, notamment des douleurs thoraciques, des brûlures d’estomac, des nausées ou une dyspepsie, des difficultés à avaler ou une sensation de boule dans la gorge ou de fermeture de la gorge. Les patients atteints du SCI sont généralement classés en fonction du type d’habitudes intestinales qui accompagnent la douleur. Certains patients présentent une symptomatologie à prédominance diarrhéique, d’autres à prédominance de constipation, et d’autres encore ont une combinaison des deux. Certains patients alternent entre différents sous-groupes. Les symptômes peuvent varier de à peine perceptibles à débilitants, parfois chez le même patient. Chez certains patients, le stress ou les crises de la vie peuvent être associés à l’apparition de symptômes, qui peuvent ensuite disparaître lorsque le stress se dissipe. D’autres patients semblent avoir des épisodes d’IBS aléatoires avec des rémissions spontanées. D’autres encore décrivent de longues périodes de symptômes et de longues périodes sans symptômes. En général, les symptômes du SCI augmentent et diminuent tout au long de la vie, mais la majorité des patients vus par les médecins ont entre 20 et 50 ans. Chez environ 50% des patients, les symptômes commencent avant 35 ans. Le trouble est également reconnu chez les enfants, apparaissant généralement au début de l’adolescence. De nombreux patients peuvent retracer l’apparition des symptômes depuis l’enfance. La prévalence du SCI est légèrement plus faible chez les personnes âgées, et dans cette population de patients, les troubles organiques doivent être exclus. Les symptômes extra-intestinaux sont fréquents chez les patients atteints du SCI. Ceux-ci peuvent inclure des maux de tête, des troubles du sommeil, un trouble de stress post-traumatique, un trouble de l’articulation temporo-mandibulaire, un syndrome de la sicca, des douleurs dorsales / pelviennes, des myalgies, des maux de dos et des douleurs pelviennes chroniques. La fibromyalgie et la cystite interstitielle sont également fréquemment rencontrées chez les patients atteints du SCI. En fait, la fibromyalgie survient chez jusqu’à 33% des patients atteints du SCI et près de la moitié des patients atteints de fibromyalgie ont également le SCI.

Le système nerveux autonome et l’intestin:
Le système nerveux sympathique (pointillé rouge) et parasympathique (bleu) innervent le tractus gastro-intestinal. Les deux portent des stimuli sensoriels, bien qu’il semble que les nerfs afférents de la colonne vertébrale dans la corne dorsale de la moelle épinière traitent la douleur.

Dans des conditions normales, le système nerveux sympathique est actif pendant le stress (système de combat et de fuite et de peur) et le parasympathique est plus actif pendant le repos (système de repos et de digestion).

L’activation sympathique produit:

1) Augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité des muscles cardiaques et bronchodilatation des poumons.

2) Constriction des vaisseaux sanguins dans de nombreuses parties du corps, en particulier dans les intestins et vasodilatation des vaisseaux musculaires.

3) Inhibition de l’action gastrique et intestinale au point où la digestion ralentit ou s’arrête, il en va de même pour la défécation et la miction.

4) Effet général sur les sphincters du corps.

5) Paling ou rinçage, ou alternance entre les deux.

6) Libération des nutriments (en particulier les graisses et le glucose) pour l’action musculaire.

7) Inhibition de la glande lacrymale (responsable de la production de larmes) et salivation.

8) Dilatation de la pupille (mydriase).

9) Relaxation de la vessie.

10) Inhibition de l’érection.

11) Exclusion auditive (perte d’audition).

12) Vision tunnel (perte de la vision périphérique).

13) Désinhibition des réflexes spinaux; et secouant

14) Augmentation de la production et de la mobilisation du glucose par le foie

15) Augmentation de la lipolyse dans les tissus adipeux.

L’activation parasympathique produit:

1) Dans l’estomac et les intestins, la stimulation parasympathique entraîne une augmentation de la motilité et de la relaxation des sphincters et une augmentation des sécrétions gastriques pour faciliter la digestion.

2) La stimulation parasympathique conduit à une vasodilatation des vaisseaux sanguins internes, en particulier du système vasculaire intestinal.

3) Dans la vésicule biliaire, la stimulation parasympathique induit une contraction pour libérer la bile.

4) Dans le pancréas, la stimulation parasympathique conduit à la libération d’enzymes digestives et d’insuline

5) Dans les glandes salivaires, la stimulation parasympathique conduit à une sécrétion de volume élevé d’ions potassium, d’eau et d’amylase

6) Dans le cœur, la stimulation parasympathique entraîne une diminution de la fréquence cardiaque et de la vitesse de conduction à travers le nœud AV.

7) Dans l’œil, la stimulation parasympathique, provoque une contraction du muscle sphincter de l’iris, conduisant à une constriction de la pupille (myosis). De plus, il provoque une contraction du muscle ciliaire, améliorant la vision de près.

8) Dans les poumons, la stimulation parasympathique des récepteurs M3 conduit à une bronchoconstriction. Il augmente également les sécrétions bronchiques.

9) Dans les reins et la vessie, la stimulation parasympathique stimule le péristaltisme des uretères, la contraction du muscle détrusor et la relaxation du sphincter urétral interne facilitant l’écoulement et l’excrétion de l’urine.

10) Relaxation musculaire douce dans les artères hélicines du pénis, permettant au sang de remplir les corps caverneux et le corps spongieux, provoquant une érection. Le SNP donne également des signaux excitateurs au canal déférent, aux vésicules séminales et à la prostate.

Les recherches actuelles sur le sujet suggèrent un modèle biopsychosocial du trouble, impliquant des facteurs physiologiques, émotionnels, comportementaux et cognitifs. Environ 40 à 60% des patients atteints du SCI qui recherchent des soins médicaux signalent également des symptômes psychiatriques, tels que la dépression, l’anxiété ou la somatisation. Fait intéressant, cependant, les symptômes psychiatriques chez les patients atteints du SCI dans la population générale ne sont pas aussi répandus. On pense que ces troubles psychiatriques influencent les capacités d’adaptation et les comportements associés à la maladie. Des antécédents de violence (physique, sexuelle ou émotionnelle) ont été corrélés à la gravité des symptômes. Plus de la moitié des patients qui sont vus par un médecin pour une maladie du côlon irritable rapportent des événements stressants de la vie coïncidant avec ou précédant l’apparition des symptômes. Le stress est connu pour modifier la fonction gastro-intestinale. Les patients qui souffrent du SCI ont des réponses de motilité colique amplifiées par rapport aux volontaires normaux (ceux qui ne présentent aucun symptôme du SCI).

Nous pensons que le système limbique (une zone du cerveau où le stress est perçu, vécu et enregistré) est fondamentalement impliqué dans beaucoup de maladies fonctionnelles y compris dans le syndrome du colon irritable. La majorité des enregistrements du système limbique ne sont pas disponibles dans l’esprit conscient. Dans la vie quotidienne, chaque événement est traité entre l’esprit conscient et le système limbique et la réponse ultime est évaluée entre les expériences passées et les informations réelles reçues, puis la réaction finale est décidée. Si le système limbique est en mode stress ou en mode déséquilibré, tout comportement consécutif du système nerveux autonome sera anormal.

Diagnostic:

En l’absence de marqueurs diagnostiques définitifs, le diagnostic du SCI repose sur la reconnaissance par le médecin des symptômes cliniques classiques et l’exclusion d’autres maladies. Pour faciliter les comparaisons entre les différentes populations et aider aux études épidémiologiques du SCI, deux ensembles de critères de diagnostic ont été élaborés – les critères de Manning et de Rome. Une équipe de travail multinationale a ensuite élaboré les Critères de Rome. Les critères d’origine, Rome 1, ont été récemment révisés et les nouveaux critères de diagnostic de Rome 2 sont inclus ci-dessous.

Critères de MANNING:

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Le neurologue Paul MacLean a proposé que notre crâne ne contienne pas un cerveau, mais plutôt trois, chacun représentant une strate évolutive distincte qui s’est formée sur la couche la plus ancienne avant elle, comme un site archéologique: il l’appelle le « cerveau trinitaire ».

«MacLean, dit que ces trois cerveaux fonctionnent comme » trois ordinateurs biologiques interconnectés, chacun avec sa propre intelligence spéciale, sa propre subjectivité, son propre sens du temps et de l’espace et sa propre mémoire « . Il se réfère à ces trois cerveaux comme le cerveau néocortex ou néo-mammifère, le système limbique ou paléo-mammifère, et le cerveau reptilien, le tronc cérébral et le cervelet. Chacun des trois cerveaux est relié par des nerfs aux deux autres, mais chacun semble fonctionner comme son propre système cérébral avec des capacités distinctes. Cette hypothèse est devenue un paradigme très influent, qui a obligé à repenser le fonctionnement du cerveau. On avait précédemment supposé que le niveau le plus élevé du cerveau, le néocortex, dominait les autres niveaux inférieurs. MacLean a montré que ce n’est pas le cas et que le système limbique physiquement inférieur, qui régit les émotions, peut détourner les fonctions mentales supérieures quand il en a besoin.

Cerveau reptilien:
Ce cerveau contrôle tous les réflexes, qui sont automatiques et purement régulateurs: température corporelle, sécrétion hormonale, glycémie, tension artérielle, respiration spontanée…
Malédiction d’Ondin (lésion ou anomalie de la région du mésencéphale: la malédiction d’Ondine – plus connue sous le nom de syndrome d’hypoventilation centrale congénitale ou ESCC – est une forme rare et sévère d’apnée du sommeil dans laquelle un individu cesse complètement de respirer durant le sommeil. Il est généralement congénital, ce qui signifie qu’il est présent dès la naissance. Il peut être noté dans l’unité néonatale après l’accouchement. L’apnée centrale du sommeil est caractérisée par le tronc cérébral ne provoquant pas une respiration normale. Cela semble être dû à une réactivité diminuée à des niveaux élevés de dioxyde de carbone et à une faible niveaux d’oxygène dans le sang, ce qui devient particulièrement dangereux pendant le sommeil.
La malédiction d’Ondine tire son nom d’un conte mythique dans lequel une nymphe au cœur brisé maudit son mari infidèle de cesser de respirer s’il s’endort. En termes médicaux, la malédiction d’Ondine représente une forme extrême d’apnée du sommeil.

Système limbique (cerveau paléo mammifère):
Anatomie:

        Fig 1: dans cette dissection sagittale moyenne, l’hypothalamus et le thalamus                     sont délimités par le sulcus hypo thalamique

En avant, l’hypothalamus s’étend jusqu’à la commissure antérieure et au chiasma optique. Inférieurement, il comprend les corps mammillaires et s’étend jusqu’à l’infundibulaire « coincé » où il communique avec l’hypophyse. L’hypothalamus fait partie structurellement du diencéphale, mais il fonctionne comme une partie du système limbique à travers les connexions réciproques. Il aide à maintenir l’homéostasie dans tout le corps par des influences sur le système endocrinien et surtout par son influence principale sur les systèmes sympathique et parasympathique.
-Le système limbique est extrêmement ancien d’un point de vue évolutif et dans ses connexions; il est interposé entre l’hypothalamus et le néocortex. Le lob limbique n’est pas un véritable lobe, il s’étend plutôt sur les lobes frontal, pariétal et temporal, il comprend un anneau de cortex dans la surface médiale du cerveau (le gyrus cingulaire et le gyrus para hippocampique)

Anteriorly the hypothalamus extends to the anterior commissure and the optic chiasm. Inferiorly it includes the mammillary bodies and extends to the infundibular stuck where it communicates with the pituitary gland. The hypothalamus is structurally part of the diencephalon but it functions as part of the limbic system through the reciprocal connections. It helps to maintain homeostasis in the entire body through influences on the endocrine system and importantly through its primary influence on both the sympathetic and parasympathetic systems.
-The limbic system is extremely old from an evolutionary perspective and in its connections; it is interposed between the hypothalamus and the neocortex. Limbic lob is not a true lobe rather it spans the frontal, parietal and temporal lobes, it comprises a ring of cortex in the in the medial surface in the brain (the cingulate gyrus and the para hippocampal gyrus)

Fig 2 : cingulate gyrus ( left) Parahippocampale gyrus(right)

-The Hippocampus: is primarily involved in memory and it lies in the inferior horn of … And from its posterior ends fibers emerge to form the fornix which swings over the thalamus to rich the mammillary bodies of the hypothalamus by column of the fornix

Fig 3 : Hippocampus 
– The mammillary bodies are primarily responsible for emotional processing.

    Fig 4 : connection between fornix and mammillary bodies

-The mammillo-thalamic tract connects the mammillary bodies with the anterior nucleus and dorso-medial nucleus of the thalamus and from the thalamus the information travels to the limbic lob (this is the classic papez circuit involved in learning, memory and emotions).
We now know that other structures are involved this circuit including (amygdala…
The amygdala is located in the roof of the inferior horn of lateral ventricle directly underneath the uncus, it lies superior and anterior to the hippocampus (delineated by green dashed cycle)

Fig 5 Amygdala (green dashed)
The structure delineated by red is the uncus.The amygdala is a key structure in the expression of emotions, emotional memory and basic drives.

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Le remodelage du système nerveux autonome par rééducation limbique est une technique très sophistiquée permettant un traitement physiologique de l’hypertension artérielle sans aucun médicament (si la procédure est appliquée aux premiers stades de la maladie). En cas d’hypertension très ancienne, le traitement prendra plusieurs mois en raison des anomalies secondaires à action prolongée de la tension sur les organes (hypertrophie myocardique et une augmentation de la résistance vasculaire aussi secondaire à une hypertrophie musculaire des parois ainsi qu’un processus hormonal et humoral réactionnel très actif). Pour comprendre l’efficacité de cette technique, nous devons commencer à étudier l’étiologie et le mécanisme exact conduisant à l’hypertension

Physiopathologie de l’Hypertension artérielle :

L’hypertension artérielle est une cause majeure de morbidité et de mortalité en raison de son association avec les maladies coronariennes, les maladies cérébro-vasculaires et les maladies rénales. L’étendue de l’atteinte des organes cibles (c.à.d. le cœur, le cerveau et les reins) détermine le pronostic. Selon O.M.S (organisation mondiale de la santé) Chaque année, 15 millions de personnes font un A.V.C et 5 millions d’ente elles meurent et 5 millions souffrent d’une incapacité permanente. L’A.V.C est rare chez les moins de 40 ans et s’il survient, c’est principalement à cause de l’HTA . L’hypertension et le tabagisme sont les deux grands facteurs de risque modifiables. Sur dix personnes décédés d’un AVC, quatre aurait pu être sauvées si leur tension avait été maîtrisée. Des directives récentes, indiquent clairement que le traitement de l’hypertension systolique isolée est aussi important que celui de l’hypertension systolo-diastolique.

Les différents niveaux de la tension artérielle selon OMS :
Elevé : Ts : > ou = 140 mm Hg et Td : > ou = 90 mmHg 
à risque (préhypertension) : Ts : 120-139 mm Hg et Td : 80-89 mm Hg 
Normal : Ts < 120 mm Hg et Td : < 80 à 85 mm Hg
La tension artérielle est déterminée par 3 éléments fondamentaux :
Volume d’éjection ventriculaire gauche , Fréquence cardiaque et la résistance vasculaire périphérique
PA = VES x frc x RVP
Ce qui est égale à débit cardiaque x résistance vasculaire périphérique.

Le rôle du système nerveux sympathique dans l’Hypertension artérielle:  

En 1988: Vargas HM, Brezenoff HE. ont démontré la supression de l’hypertension lors de la réduction chronique de l’acétylcholine cérébrale chez les rats spontanément hypertendus. Journal of Hypertension. 1988; 6 (9): 739–745. Des expériences ont été menées pour déterminer les effets de l’épuisement chronique de l’acétylcholine cérébrale (ACh) sur le développement et le maintien de l’hypertension chez les rats spontanément hypertendus (RSH). La synthèse de l’ACh cérébrale a été inhibée par la perfusion chronique d’hémicholinium-3 (HC-3) dans les ventricules cérébraux, et la pression artérielle systolique a été surveillée par occlusion de la queue par la coiffe. Chez les RSH de 18 semaines, la perfusion de HC-3 (0,25 microgrammes / h) a supprimé le développement de l’hypertension par rapport aux RSH témoins infusés de solution saline au cours des 21 jours de perfusion (140 contre 190 mm Hg au 21e jour). L’ACh hypothalamique et du tronc cérébral au cours de cette période a été réduit respectivement de 50% et de 60 à 75%. Dans les RSH de 18 semaines avec une hypertension établie, HC-3 (0,25 et 0,5 microgrammes / h) a réduit la pression artérielle systolique de 35 à 40 mm Hg pendant 8 jours, après quoi les pressions sont revenues au niveau de contrôle (191 mm Hg) au jour 14 L’augmentation de la pression artérielle s’est accompagnée d’une récupération des taux hypothalamiques d’ACh à 75% du contrôle. La spécificité et l’efficacité physiologique du HC-3 ont été démontrées par sa capacité à inhiber la réponse pressive médiée centralement à la physostigmine mais pas à l’oxotrémorine. La perfusion de HC-3 n’a pas affecté la croissance corporelle, la consommation d’eau, la température corporelle ou le comportement brut. De cette étude, on peut conclure que les neurones cholinergiques cérébraux sont un élément important dans le développement et le maintien de l’hypertension chez le RSH.

En 1991 : Julius S. Autonomic nervous system dysregulation in human hypertension. American Journal of Cardiology. 1991;67(10):3B–7B

Une augmentation de l’activité sympathique combinée à une diminution de l’inhibition parasympathique est observée chez les patients souffrant d’hypertension borderline, qui ont généralement un rythme cardiaque rapide, un débit cardiaque élevé et une résistance vasculaire relativement normale (état hyperkinétique). Dans l’hypertension établie, le débit cardiaque est normal, la résistance vasculaire est élevée et les signes d’augmentation de l’activité sympathique sont absents. Apparemment, l’hémodynamique et l’activité sympathique changent pendant l’hypertension. Le mécanisme de la transition hémodynamique au cours de l’hypertension est bien connu.

Le débit cardiaque revient des valeurs élevées à normales à mesure que les récepteurs bêta-adrénergiques régulent à la baisse et que le volume systolique diminue (en raison d’une diminution de la compliance cardiaque). L’hypertension artérielle induit une hypertrophie vasculaire, qui à son tour conduit à une résistance vasculaire accrue.

Le mécanisme du changement de tonus sympathique d’une hypertension limite élevée à une hypertension apparemment normale peut être mieux expliqué dans le cadre conceptuel des propriétés de « recherche de la pression artérielle » du cerveau. Dans l’hypertension, le système nerveux central cherche à maintenir la pression artérielle systémique au niveau supérieur.À mesure que l’hypertension progresse et que l’hypertrophie vasculaire se développe, les artérioles deviennent hyper-sensibles à la vasoconstriction. À ce stade, moins d’activité sympathique est nécessaire pour maintenir une vasoconstriction élévatrice de pression, et l’activité sympathique centrale est régulée à la baisse. L’étiologie de l’activité sympathique accrue dans l’hypertension reste non résolue.

Les sujets avec une poussée sympathique accrue sont également généralement en surpoids et ont des niveaux élevés d’insuline, de cholestérol et de triglycérides, ainsi qu’une diminution des lipoprotéines de haute densité. Les recherches futures doivent se concentrer sur le lien entre les facteurs de risque coronariens et l’hyperactivité sympathique dans l’hypertension.

En 2012, Takao Saruta & co a montré l’importance des neurones dans la région RVLM (rostral ventrolateral medulla) et un cercle vicieux entre le SNS (système nerveux sympathique) et le RAS (système rénine-angiotensine) dans la régulation du SNA périphérique, en utilisant la technique patch-clamp à cellules entières. L’imagerie optique a démontré qu’une colonne céphalo-caudale longitudinale dans la moelle ventrolatérale peut réguler le SNS et la PA et a suggéré que:
L’activité nerveuse sympathique accentuée (SNA) induite par les neurones de la médullaire ventrolatérale céphalique (RVLM) est une cause principale d’hypertension essentielle

Comment le systeme nerveux agit?

Contrôle aigu des barorécepteurs: Le centre vasomoteur comprend le noyau du tractus solitaire dans la médullaire dorsale (intégration des barorécepteurs), la partie rostrale de la médullaire ventrale (région de pression) et d’autres centres dans les pons et le mésencéphale. Les barorécepteurs artériels répondent à la distension de la paroi vasculaire en augmentant l’activité impulsionnelle afférente. Cela diminue à son tour l’activité sympathique efférente et augmente le tonus vagal. L’effet net est la bradycardie et la vasodilatation.

conséquences d’une hyperactivité sympathique prolongée

Système rénine-angiotensine :
La rénine protéase clive l’angiotensine pour donner le peptide inactif angiotensine I. Cette dernière est convertie en un octapeptide actif, l’angiotensine II par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). Bien que le système rénine-angiotensine soit répandu dans le corps, la principale source de rénine est l’appareil juxtaglomérulaire du rein. Cet appareil détecte la pression de perfusion rénale et la concentration de sodium dans le liquide tubulaire distal.

De plus, la libération de rénine est stimulée par le système nerveux sympathique.

Des concentrations élevées d’angiotensine II suppriment la sécrétion de rénine via une boucle de rétroaction négative. L’angiotensine II agit sur des récepteurs spécifiques de l’angiotensine AT1 et AT2, provoquant une contraction des muscles lisses et la libération d’aldostérone, de prostacyclines et des catécholamines. Le système de rénine – angiotensine – aldostérone joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle, y compris l’équilibre sodique.

ADH ( vasopressin):

Vasopressin is a small hormone, synthesized in the hypothalamus and released into the circulation from the posterior lob of hypophysis. Although historically named as a result of its potent vasopressor actions, these actions only occur when plasma vasopressin is present in the plasma in supraphysiological concentrations. The most important action of vasopressin is its antidiuretic action on the collecting ducts of the kidney. This leads to a decrease in renal free water clearance, concentration of urine, and a reduction in urine volume. The net effect is the reabsorption of water into the blood, which, along with thirst-generated water intake, leads to normalization of plasma osmolality.Regulation of vasopressin secretion and action thus represents a key homeostatic process which protects the osmotic milieu of the body, allowing normal cellular function.

Synthesis :

Vasopressin is most abundantly produced in magnocellular neurosecretory neurons in the supraoptic and paraventricular (PVN) nuclei, transported to terminals in the neurohypophysis, and released into the general circulation. Vasopressin production is also found in parvocellular neurons in the PVN and vasopressinn produced in these neurons is transported to terminals in the external layer of the median eminence, from which it is released into the hypophysial portal system.

Release and feedback controle :

Vasopressin release is regulated by osmoreceptors in the hypothalamus (OVLT, SFO), which are exquisitely sensitive to changes in plasma osmolality of as little as 1% to 2%. Under hyperosmolar conditions, osmoreceptor stimulation leads to vasopressin release and stimulation of thirst. These two mechanisms result in increased water intake and retention. Vasopressin release is also regulated by baroreceptors in the carotid sinus and aortic arch, under conditions of hypovolemia, these receptors stimulate vasopressin release to increase plasma volume. At very high concentrations, vasopressin also causes vascular smooth muscle constriction through the V1 receptor, increasing vascular tone and therefore the blood pressure. Accordingly, vasopressin is often administered parenterally as a vasopressor agent in patients with hypotension that is refractory to volume restriction.

Vasopressin has effects on the immune system independent of its effect in stimulating the HPA axis. When given intraventricularly to rats, vasopressin decreases the T-cell response to mitogen independently of the HPA axis, probably via the sympathetic nervous system. Like CRH, vasopressin stimulates immune responses in peripheral tissues. Circulating or local vasopressin enhances lymphocyte reactions and potentiates primary antibody. Elevated vasopressin levels are found in a mouse model of autoimmune disease, and antibody neutralization ameliorates the inflammatory response in these mice. Vasopressin can potentiate the release of prolactin, a proinflammatory  peptide hormone.

Because vasopressin has immunosuppressive effects when present in the central nervous system and immunosupportive effects when present in peripheral tissues, predicting which effect would predominate during vasopressin infusion in the ICU is difficult.

Vasopressin is a hormone of the posterior pituitary, that is secreted in response to high serum osmolarity. Excitation of atrial stretch receptors inhibits vasopressin secretion. Vasopressin is also released in response to stress, inflammatory signals, and some medications. Hypotension, morphine, nicotine, angiotensin II, glucocorticoids, and IL-6 all stimulate release of vasopressin. Circulating vasopressin levels are usually high in the early phase of septic shock,  but vasopressin deficiency has been described in vasodilatory shock states in both adults and children. The level of vasopressin that is normal in the late phase of sepsis is unclear.

Vasopressin selectively raises free water reabsorption through the upregulation of aquaporin-2  water channels in the collecting duct, resulting in blood pressure elevation (Elliot et al., 1996; Linshaw 2011). Although it appears that the developing kidney is less sensitive to circulating vasopressin, plasma levels of vasopressin are markedly elevated in the neonate, especially after vaginal delivery, and its cardiovascular actions facilitate neonatal adaptation (Pohjavuori et al., 1985; Linshaw, 2011). The high vasopressin levels are in part also responsible for the diminished urine output of the healthy term neonate during the first day after birth. Under certain pathologic conditions, the dysregulated release of, or the end-organ unresponsiveness to, vasopressin significantly affects renal and cardiovascular functions and electrolyte and fluid status in the sick preterm and term neonate (Svenningsen et al., 1974). In the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH), an uncontrolled release of vasopressin occurs in sick preterm and term neonates, with resulting water retention, hyponatremia, and oligouria. In the syndrome of diabetes insipidus, the lack of pituitary production of vasopressin or renal unresponsiveness to vasopressin results in polyuria and hypernatremia.

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Permet la culture à grande échelle dans le but de produire divers molécules biologiques

Cependant la culture in vitro ne permet pas :

– la prolifération et la différenciation normale des cellules

– la reproduction de l’architecture tissulaire de l’organe

– les interactions cellules-cellules et cellules-matrice extracellulaire

I Lignées cellulaires

La culture de cellules primaires

Il s’agit de cellules issues du tissu d’un animal qui peuvent être dérivées de tissus normaux, d’embryons, de tumeurs. Ils peuvent provenir :

– d’un fragment de tissu (mélange de plusieurs types cellulaires)

– de cellules individualisées (désagrégation d’un fragment de tissu)

Méthodes de désagrégation du tissu :

– forces mécaniques : homogénéisation, sonication légère

– méthode enzymatique : trypsine, collagénase

– agents chélateurs : EDTA, EGTA

Enfin il faudra procéder au comptage des cellules et ensemencement (105-106 cellules / cm3).

La culture de cellules finies

Ce sont des cellules qui vont se diviser pendant un nombre donné de passage puis entrer en senescence (=ralentissement progressif de la prolifération cellulaire, puis la mort) et se diviser de moins en moins.

A noter que les lignées cellulaire finies provenant d’embryons vont se diviser plus que celles originaires d’un tissu adulte.

Exemple : W138 (fibroblastes humains) et MRC5 (tissu pulmonaire d’un fœtus)

La culture de cellules continues

Il s’agit ici de lignées cellulaires qui ont été transformées et immortalisées.

• La transformation

consiste en l’ introduction de changements dans une cellule conduisant à un phénotype de croissance et à l’immortalisation.

• Agents transformant :

– carcinogènes chimiques

– radiations ionisantes

– infection virale

  II Origine des lignées cellulaires

Organes à partir desquels les cellules peuvent être cultivées :

– système tégumentaire et muscle (mélanocytes, kératinocytes, muscles, cellules graisseuses)

–  tractus gastro-intestinal : épithéliums salivaire et intestinal, pancréas, foie

– système respiratoire : poumon, alvéole, bronche

– système reproducteur : utérus, cellules de Sertoli

– système endocrine : thyroïde, pancréas

– système ostéo-articulaire : chondrocytes, ostéoblastes

– système nerveux  : cellules gliales, ganglions

– système cardiovasculaire : myocytes, cellules endothéliales

– système hématopoïétique : progéniteurs, macrophages, lymphocytes

Ces lignées cellulaires proviennent principalement de l’homme et de la souris.

Il existe actuellement deux collections majeures de lignées cellulaires :

– ATCC : American Type Culture Collection

– ECACC : European Collection of Animal Cell Cultures

III Les types de lignées cellulaires

Cellules non adhérentes

Le sérum est décomplémenté par chauffage à 56°C pendant 30 min. Ce qui permet d’inactiver les protéines du complément qui pourraient nuire aux cellules. En effet le sérum peut-être une source majeure de contamination (virus, bactéries).

Les antibiotiques

Afin de prévenir d’éventuelles contaminations.

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1) L’hypothalamus: qui est considéré comme le système de contrôle le plus élevé sur les motoneurones autonomes qui affectent l’activité de nos organes viscéraux, l’hypothalamus est donc le centre de l’homéostasie (en ajustant continuellement et inconsciemment l’activité de nos effecteurs viscéraux en fonction de l’activité physique de la personne et de ses besoins énergétiques).

Par exemple, la fréquence cardiaque sera ajustée lorsque nous dormons et / ou lorsque nous courons et cela se fera automatiquement ou la fréquence cardiaque augmentera si nous avons peur. Nous pouvons voir que l’hypothalamus est influencé par nos émotions, ce qui signifie que l’hypothalamus est connecté à notre système limbique. L’hypothalamus se trouve dans la zone du cerveau juste au-dessus de l’hypophyse et nous pouvons voir que l’hypothalamus est connecté au système limbique qui est associé aux émotions et qu’il existe différents tractus descendants qui affectent les motoneurones autonomes.

Ramification du cerveau et de la moelle épinière, ces motoneurones autonomes innervent divers organes internes.

Il existe deux types de motoneurones autonomes qui innervent chaque organe viscéral du corps (double innervation):

1) les motoneurones parasympathiques autonomes qui exercent l’influence prédominante sur les organes viscéraux lors de l’état de relaxation (faible besoin énergétique): repos et digestion

2) les motoneurones sympathiques autonomes qui exercent une influence prédominante sur les organes viscéraux lors des états de stress (besoin énergétique élevé): combat, peur, fuite

                   Schémas généraux de connection entre le SNA et le S.N.C

A) Motoneurones parasympathiques:
Les motoneurones parasympathiques ne sont présents que dans certains nerfs crâniens et dans les nerfs rachidiens sacrés: (cranio-sacré).

Les nerfs crâniens III (oculomoteur), VII (facial), IX (glossopharyngé), X (Vagus) et sacré S2, S3, S4 contiennent des motoneurones parasympathiques.

Certains des nerfs crâniens contiennent des motoneurones parasympathiques et certains des nerfs rachidiens sortant du niveau sacré de la moelle épinière contiennent des motoneurones parasympathiques. ………

B) Division sympathique (thoraco-lombaire) du système nerveux autonome:

Les seuls nerfs qui contiennent en eux des motoneurones sympathiques sont les nerfs rachidiens provenant des niveaux thoracique et lombaire. C’est pourquoi le système nerveux sympathique est également appelé division thoraco-lombaire. Il y a donc une nette différence anatomique.

Maintenant, ce qui est intéressant, c’est qu’il existe de nombreux motoneurones sympathiques qui innervent tous les organes internes au lieu de cela, il n’y a que le nerf vague pour le système nerveux parasympathique. En d’autres termes, tous les organes internes sont innervés par deux types de motoneurones autonomes: la double innervation

« Les muscles somatiques ont des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine et sont totalement dépendants de leur innervation: ils sont appelés neurogènes »

Pour étudier l’ANS, nous prendrons le cœur comme un modèle simple (mais ce pourrait être n’importe quel autre organe)

Nous savons que l’innervation sympathique et parasympathique prend deux motoneurones pour passer du C.N.S à l’organe interne. Le premier neurone est myélinisé et le second n’est pas myélinisé (il en est de même pour Para et sympathique)

                  dual innervation of the heart

L’acétylcholine est libérée par le nerf parasympathique au cœur (! Le récepteur de l’acétylcholine au cœur est muscarinique et non nicotinique comme les muscles somatiques)

L’acétylcholine est également libérée des fibres préganglionnaires des motoneurones sympathiques comme dans les motoneurones préganglionnaires du système parasympathique, mais au niveau de l’organe cible, il y a libération d’épinéphrine (nous disons que la fibre post-ganglionnaire est adrénergique)

Donc, dans le cœur, il existe deux types de récepteurs (récepteurs adrénergiques et récepteurs muscariniques de l’acétylcholine)

Les muscles somatiques ont des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine et si leurs motoneurones sont coupés, le muscle sera paralysé, ce qui signifie qu’ils sont totalement dépendants du motoneurone (ils sont neurogènes).

Ici, la double innervation du cœur est discutée (schématisée) mais ce système peut être appliqué à tous les organes internes du corps.

Les récepteurs adrénergiques du cœur sont B1 et

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Historiquement, la première théorie sur la vie était qu’elle est donnée par Dieu et seulement par Lui. Les molécules sont inanimées et ne peuvent pas être transformées en un corps vivant sauf si Dieu y insuffle la vie. C’est ce qu’on appelle la théorie du vitalisme.

Miller a montré à travers ses expériences qu’il était possible de créer des molécules appartenant à des corps vivants avec des molécules simples. Les expériences de Miller consistent dans la modélisation des conditions sur Terre avant l’apparition de la vie. Il n’y avait pas beaucoup d’oxygène en ce moment et l’atmosphère était essentiellement composée d’ammoniac, de méthane, d’hydrogène et d’eau. La température était bien plus élevée et il y avait beaucoup d’éclairs. Dans ces conditions, certaines molécules présentes dans les organismes vivants se sont formées spontanément: urée, glycine, alanine, …

Pourtant, il n’y avait aucune trace de protéines et surtout d’ARN (acides ribonucléiques), les molécules capables d’écrire des molécules d’ADN (acides désoxyribonucléiques). Il a été montré plus tard que certaines molécules de météorites permettaient la formation d’ARN.

Principales caractéristiques de la biochimie

Les limitations

Parmi les bonnes centaines d’atomes du tableau de Mendeleev, on ne trouve que 16 liaisons différentes en biochimie mais elle permet la formation d’une infinité de molécules organiques. Ceci est d’autant plus surprenant que les réactions impliquées dans les processus biologiques sont limitées par les conditions biologiques de l’existence: il n’y a aucune manière qu’une réaction qui nécessite une température de 100 ° C ait lieu dans notre corps. Cela endommagerait les molécules environnantes et brûlerait les tissus. Comme toute réaction chimique, ils doivent obéir aux règles de la thermodynamique et trouver l’énergie nécessaire pour faire la réaction ailleurs.

La spécialisation

Dans un corps, les réactions sont faites dans des cellules et peuvent également être compartimentées à l’intérieur de la cellule. Toutes les cellules ne peuvent pas faire toutes les réactions et certaines cellules sont spécialisées. La spécialisation est écrite dans l’information génétique et se traduit par la présence ou l’absence de certaines enzymes. De plus, dans une cellule, il n’y a pas le même type de réactions dans les mitochondries que dans le réticulum endoplasmique. C’est parce que les réactions sont régulées, positivement ou négativement, par des catalyseurs.

Les Enzymes

La température doit rester basse (~ 37 ° C) et ne peut pas beaucoup varier. ΔG = ΔH-TΔS doit être négatif et proche de zéro. La vitesse de réaction serait proche de zéro sans catalyseur.

Il y a un système de régulation dans les cellules: l’activité des catalyseurs dépend des besoins de la cellule. Si la cellule est pleine d’une espèce D, il n’est pas nécessaire d’en accumuler davantage alors que les ressources pourraient être utilisées dans un processus différent. La présence de l’espèce D influencera un catalyseur (souvent une enzyme) qui agit sur une réaction conduisant à la formation de D. La présence de D peut inhiber une enzyme responsable de la réaction ou activer une enzyme inhibant la réaction. Au contraire, l’absence de D peut également être détectée par cette enzyme ou par une autre pour favoriser la formation de D.

La gestion de l’énergie est un problème global pour le corps: les processus ne peuvent pas consommer ou rejeter trop de chaleur à la fois. Il pourrait endommager les cellules environnantes et inhiber la plupart des enzymes: la température du corps est habituellement dans la gamme optimale d’efficacité pour les enzymes et s’il y a une variation de température, l’activité des enzymes diminue de manière significative.

La régulation

De plus, il y a des périodes durant lesquelles nous consommons moins d’énergie (quand nous dormons par exemple) et des périodes où le corps a besoin de plus de ressources (en faisant du sport, en période de stress, …). Ces périodes ne coïncident pas avec les périodes pendant lesquelles nous produisons l’énergie (quand nous mangeons). Il doit donc y avoir un moyen efficace de stocker l’énergie quand elle est produite et de la libérer en cas de besoin. Cela se fait par la formation d’ATP (adénosine triphosphate) à partir d’ADP (adénosine diphosphate). Cette réaction n’est possible que dans les mitochondries mais l’énergie est nécessaire partout. L’énergie doit donc également être transportée dans les différents compartiments des cellules et dans le corps.

Ce cours se concentrera sur ces problèmes à travers l’exemple de la dégradation du glucose. Avant cela, nous allons faire une introduction des principaux types de molécules que nous trouvons le corps.

Les molécules du corps :

Ce cours se concentrera sur ces problèmes à travers l’exemple de la dégradation du glucose. Avant cela, nous allons faire une introduction des principaux types de molécules que nous trouvons le corps.

L’ eau

Notre corps est composé à 60-70% d’eau. La plupart des réactions sont ainsi réalisées dans des conditions aqueuses et polaires. L’eau implique une organisation entre les molécules. Dans la glace, une molécule d’eau forme des liaisons 4H avec d’autres molécules H2O.

À la température du corps, ce nombre chute à environ 3,4. Les liaisons H se rompent facilement et fréquemment: leur énergie est de ~ 4,5 kcal / mol (contre ~ 110 kcal / mol pour une liaison covalente) et leur durée de vie est d’environ 10-9s.

Les liaisons H lient les molécules d’eau ensemble mais aussi la molécule d’eau à tout atome électronégatif (par exemple R-OH, R-CO-R, R-COOH, R-NH2 …). Les groupes qui forment des liaisons H sont appelés groupes hydrophiles. Les groupes qui ne permettent pas la formation de telles liaisons sont appelés groupes hydrophobes (une chaîne aliphatique par exemple, un phényle …). Les premières sont solubles dans l’eau alors que les secondes ne le sont pas (elles forment deux phases séparées). Une molécule qui porte des groupes hydrophiles et hydrophobes est appelée amphipathique.

La transpiration est un moyen que le corps a trouvé pour réguler la température: l’énergie de vaporisation de l’eau est de 540cal / g d’eau. Pour compenser la hausse de température de 1 degré, 2 grammes d’eau sont évaporés.

Les lipides :

Les lipides sont un groupe de molécules naturelles composées habituellement d’une tête hydrophile et d’une ou plusieurs chaînes hydrophobes.

La présence de la tête polaire ne signifie pas que la molécule entière est soluble dans l’eau. Les chaînes hydrophobes sont insolubles dans l’eau et s’agrègent ensemble pour minimiser la surface de contact avec les molécules d’eau. Les principales fonctions biologiques des lipides comprennent le stockage d’énergie, la signalisation et l’action en tant que composants structuraux des membranes cellulaires. Les membranes qu’elles forment peuvent être soit une mono-couche (séparant une phase aqueuse et une phase organique) soit une bi-couche (séparant généralement deux phases aqueuses).

Les lipides sont triés en fonction de la capacité à former du savon. Pour ce faire, le lipide doit contenir un acide gras (une chaîne hydrophobe finissant par un groupe COOH hydrophile).

Leur nomenclature est terminée par ~ (an) oate. Par exemple, CH₃(CH₂)₁₀COO^– est appelé dodécanoate. Certains lipides portent des noms provenant du végétal dont ils proviennent. Par exemple CH₃(CH₂)₁₄COO^– est appelé palmitate car il provient de palmiers. S’il y a une double liaison dans la chaîne, sa position est indiquée au début du nom par un Δx où x est la position du premier carbone avec un C = C et le suffixe est maintenant ~ enoate. Par exemple, CH₃(CH₂)CH=CH(CH₂)₇COO^–CH3  est appelé A9-hexadécénoate.

La présence d’une double liaison durcit la structure du lipide. Un lipide sans C = C est dit saturé et toutes les liaisons peuvent tourner. Ces lipides sont très flexibles. D’autre part, les C = C fixent la conformation localement car la double liaison ne peut pas tourner. En conséquence, la cohésion entre les chaînes est plus complexe et le nombre d’interactions de van der Waals diminue (en d’autres termes, les chaînes ne peuvent pas s’imbiber aussi bien que les chaînes saturées). Un lipide à double liaison est appelé insaturé. S’il y a plusieurs C = C, on parle de polyinsaturés. Pour illustrer la différence que fait un C = C, le tableau suivant montre une série de lipides avec leur température de fusion.

Les lipides insaturés se trouvent sous la forme d’une huile tandis que les lipides saturés se présentent sous la forme de graisses. Il est possible d’hydrogéner les lipides insaturés pour éliminer le C = C.

Lipides saponifiables

Le glycérol est un polyalcool avec 3 groupes -OH sur une chaîne à 3 carbones. Quand il réagit avec 3 équivalents de RCOO- (un lipide), il forme un triacylglycérol. Le carbone noté * C est chiral si R1 et R2 sont différents. La réaction dans la direction opposée est la réaction de saponification:

La réaction dans la direction opposée est la réaction de saponification:

RCOONa est un savon. Le principe est assez simple: le savon forme des micelles autour de la saleté qui n’est pas soluble dans l’eau. Les chaînes hydrophobes encerclent la saleté et les têtes hydrophiles sont en contact avec l’eau.

The whole thing is soluble in the water. Lipids are an energetic reservoir stocked under the form of pellets of fat in cells called adipocytes.

Waxes are a combination of a fatty acid with a fatty alcohol.

Ils sont très hydrophobes et constituent une protection efficace contre l’humidité (exemple: la laine de mouton) ou pour empêcher l’eau de s’évaporer (ex: plantes tropicales, cactus). Les baleines à dents utilisent un mélange de cires et de triacylglycérol, appelé spermaceti pour nager sans effort dans les profondeurs. A 37 ° C, le mélange est une huile mais la température baisse et le mélange cristallise. Sa densité augmente, ce qui permet au cachalot de flotter à cette profondeur.

Les lipides polaires présentent souvent un phosphate ou une amine chargée

Il y a beaucoup de dérivés de l’acide phosphatidique. Notons l’acide phosphatidique R,

Beaucoup d’entre eux constituent les membranes de la cellule. Les sucres peuvent également être liées aux lipides par liaison ester et servir, dans ce cas, d’élément de signalisation.

Les sphingolipides sont des dérivés de la sphingosine et de la dihydrosphingosine.

Les lipides sont liés par une liaison amide.

Les éléments donnant des propriétés différentes à la molécule peuvent se lier à l’alcool. Par exemple, une choline peut se lier à l’aide d’une liaison phosphodiester.

Cette molécule est une sphingomyéline et se trouve dans la membrane qui entoure certains axones des cellules nerveuses. Sur l’ester, un ucre peut être lié. Ces molécules sont appelées glycosphingolipides neutres ou cérébrosides parce qu’elles se trouvent souvent dans les membranes du cerveau. Encore une fois, le sucre est un élément de reconnaissance / signalisation.

Le sucre peut aussi être acide (par exemple un acide sialique) et alors la molécule est un glycosphingolipide acide, servant habituellement de récepteur.

Lipides non saponifiables

Terpènes

Ce sont de petites molécules dérivant de l’isoprène.

Les plus petits terpènes sont les monoterpènes, résultant de la combinaison de deux isoprènes.

8 équivalents de l’isoprène forment le bêta-carothène. Cette molécule de 40 carbones est un antioxydant qui protège des radicaux libres: elle est facilement excitée car les électrons peuvent être délocalisés.

C’est aussi un précurseur de la vitamine A. C’est un groupe de composés organiques nutritionnels insaturés (trouvés dans les carottes, entre autres) qui comprend le rétinol, le rétinal, l’acide rétinoïque et plusieurs caroténoïdes de provitamine A (notamment le bêta-carotène).

La vitamine A a de multiples fonctions: elle est importante pour la croissance et le développement, pour le maintien du système immunitaire et pour une bonne vision. La rétine de l’œil a besoin de vitamine A sous forme de rétinal, qui se combine avec la protéine opsine pour former la rhodopsine, la molécule absorbant la lumière nécessaire à la fois à la vision faible (vision scotopique) et à la vision des couleurs.

Il y a deux types de capteurs dans l’œil: les cônes et les bâtonnets. Le premier détecte les couleurs et les secondes la lumière. Les bâtonnets sont composées d’une série de disques bilipidiques avec des récepteurs de rhodopsine. Entre les hélices d’opsin est le 11-cis-rétinal

Toutes les liaisons sauf une dans la rétinal sont trans. Quand un photon frappe le rétinal, cette liaison devient trans, perturbant la molécule, puis les hélices protéiques qui transfèrent le signal nerveux. Un photon est suffisant pour générer un signal.

Dans les cônes, il y a des modifications spécifiques dans la structure de la protéine et le photon doit être dans une plage spécifique de longueur d’onde (c’est-à-dire une couleur) pour transférer le signal.

Les stéroïdes :

La base des stéroïdes est le stérol, une molécule faite de trois cycles de 6 C et un de 5 C.

Le cholestérol est complètement hydrophobe. C’est un précurseur de plusieurs hormones, de la vitamine D et du sel biliaire.

On entend souvent parler du bon et du mauvais cholestérol. C’est en fait une locution incorrecte. Le mode de transport du cholestérol est en fait le principe important. Le cholestérol est transporté par les lipoprotéines (une combinaison de lipides et de protéines) appelées LDL et HDL (pour les lipoprotéines de basse et haute densité). Le LDL transporte le cholestérol  du foie vers le corps. Il est lié à certains récepteurs spécifiques sur LDL. Le rôle du HDL est de ramener le cholestérol inutilisé au foie où il est détruit. Il y a donc un équilibre entre le cholestérol qui quitte le foie et qui revient au foie.

Les prostaglandines :

Ce sont des hormones agissant sur une courte distance, avec une durée de vie courte et elles sont toutes fabriquées à partir de l’arachidonate, un lipide de la membrane cellulaire, par une phospholipase. Les prostaglandines activent de nombreux récepteurs membranaires.

A la suite d’un stimulus donné, certains agents sont activés pour activer la PLA₂ (phospholipase A₂)PLA2. La PLA2 clive les phospholipides de la membrane pour obtenir des acides gras. A partir d’un acide gras 4 types de prostaglandines sont formés:

1) prostacycline: ils se trouvent dans la paroi des vaisseaux sanguins et empêchent la coagulation.
2) PGE et PGF (Prostaglandines E et F): elles sont responsables du cycle du sommeil et des contractions à l’accouchement.

• thromboxane: ils sont impliqués dans le processus de coagulation.

• leucotriènes: nous les trouvons dans la paroi des poumons. Les asthmatiques ont une surproduction de leucotriènes.

L’aspirine bloque l’activité/production de la cyclo-oxygénase qui est une enzyme responsable de la formation des quatre types de prostaglandines à partir de l’arachidonate. La cortisone bloque la PLA2.

Fonction principale des lipides: constituant des membranes

Les membranes des cellules séparent l’intérieur de l’extérieur des cellules. Les deux côtés sont aqueux mais l’intérieur de la membrane est hydrophobe. Les membranes bilipidiques se forment spontanément (appelées liposomes). Les membranes sont composées de lipides et de protéines dont la composition dépend de la cellule: essentiellement, les protéines permettent les échanges et les transports d’un côté de la membrane à l’autre tandis que les lipides sont la paroi en béton de la membrane. Le cholestérol se place dans la partie hydrophobe de la membrane pour la consolider.

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Les unités d’isoprène qui sont les intermédiaires essentiels dans la voie de l’acétate au cholestérol, sont également des précurseurs de nombreux autres lipides naturels et les mécanismes par lesquels les unités d’isoprène sont polymérisées sont similaires dans toutes ces voies. Nous commencerons par des étapes principales dans la biosynthèse du cholestérol à partir de l’acétate, puis étudierons les voies de biosynthèse de certains des nombreux composés dérivés des unités d’isoprène, qui partagent des étapes précoces avec la voie vers le cholestérol, illustrant l’extraordinaire polyvalence des condensations isoprénoïdes dans la biosynthèse. Le cholestérol est fabriqué à partir d’acétyl-CoA en quatre étapes, comme les acides gras à longue chaîne le cholestérol est fabriqué à partir d’acétyl-CoA, mais le plan d’assemblage est trèsdifférent. Dans les premières expériences, les animaux ont été nourris avec de l’acétate marqué au 14C soit dans le carbone méthylique, soit dans le carbone carboxyle. Le profil de marquage dans le cholestérol isolé des deux groupes d’animaux  a fourni le plan d’élaboration des étapes enzymatiques de la biosynthèse du cholestérol. La synthèse se déroule en quatre étapes,

1) la condensation de trois unités d’acétate pour former un intermédiaire à six atomes de carbone, le mévalonate:

La synthèse du Mévalonate à partir de l’Acétate La première étape de la biosynthèse du cholestérol conduit au mévalonate. Deux molécules d’acétyl-CoA se condensent pour former de l’acétoacétyl-CoA, qui se condense avec une troisième molécule d’acétyl-CoA pour donner le composé à six carbones 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Ces deux premières réactions sont catalysées par la thiolase et la HMG-CoA synthase, respectivement. La HMG-CoA synthase cytosolique dans cette voie est distincte de l’isoenzyme mitochondriale qui catalyse la synthèse de l’HMG-CoA dans la formation de corps cétoniques. La troisième réaction est l’engagement et la limitation des taux étape: réduction de l’HMG-CoA en mévalonate, pour lequel chacune des deux molécules de NADPH donne deux électrons. HMG-CoA réductase, une protéine membranaire intégrale du réticulum endoplasmique lisse, est le point majeur de la régulation sur la voie vers le cholestérol ( mode d’action des statines), comme nous le verrons.

2 conversion du mévalonate en unités d’isoprène activé:

La conversion du maléate en deux isoprènes activés Dans l’étape suivante de la synthèse du cholestérol, trois groupes phosphate sont transférés de trois molécules d’ATP au mévalonate (figures 21-35). Le phosphate attaché au groupe hydroxyle C-3 du mévalonate dans le 3-phospho-5-pyrophosphomevalonate intermédiaire est un bon groupe partant; à l’étape suivante, à la fois cette phosphate et le groupe carboxyle voisin partent, produisant une double liaison dans le produit à cinq atomes de carbone, le 3-isopentényl pyrophosphate. C’est le premier des deux isoprènes activés au centre de la formation du cholestérol. L’isomérisation du ß-3-isopentényl pyrophosphate donne le second isoprène activé, le diméthylallyl pyrophosphate. La synthèse de l’isopentényl pyrophosphate dans le cytoplasme des cellules végétales suit la voie décrite ici. Cependant, les chloroplastes végétaux et de nombreuses bactéries utilisent une voie indépendante du mévalonate. Cette voie alternative ne se produit pas chez les animaux, c’est donc une cible intéressante pour le développement de nouveaux antibiotiques.

3 polymérisation de six unités d’isoprène à 5 atomes de carbone pour former le squalène linéaire à 30 atomes de carbone :

La condensation de six unités d’isoprènes activées pour former le squalène. L’isopentényl pyrophosphate et le diméthylallyl pyrophosphate subissent une condensation de tête à queue, dans laquelle un groupe pyrophosphate est déplacé et une chaîne de 10 carbones, le géranyl pyrophosphate, est formée . (Fig ci-dessous) . (La «tête» est l’extrémité à laquelle le pyrophosphate est joint.) Le pyrophosphate de géranyle subit une autre condensation de tête à queue avec l’isopentényl pyrophosphate, donnant le farnésyl pyrophosphate, intermédiaire à 15 atomes de carbone. Enfin, deux molécules de farnésyl pyrophosphate se joignent tête à tête, avec élimination des deux groupes pyrophosphates, pour former le squalène. Les noms communs de ces intermédiaires dérivent des sources d’où ils ont été isolés pour la première fois. Le géraniol, est un composant de l’huile de rose, a l’arôme des géraniums, et le farnesol est un composé aromatique trouvé dans les fleurs de l’acacia Farnese. De nombreux parfums naturels d’origine végétale sont synthétisés à partir d’unités d’isoprène. Le squalène, isolé pour la première fois du foie des requins (genre Squalus),contient 30 atomes de carbone, 24 dans la chaîne principale et 6 sous forme des groupes méthyles.

4 la cyclisation du squalène pour former les quatre anneaux du noyau stéroïdien, avec une autre série de changements (oxydations, élimination ou migration des groupes méthyle) pour produire du cholestérol.

Lorsque la molécule de squalène est représentée comme sur la figure ci dessous, la relation de sa structure linéaire avec la structure cyclique des stérols devient apparente. Tous les stérols ont les quatre anneaux fusionnés qui forment le noyau stéroïde, et tous sont des alcools, avec un groupe hydroxyle sur C-3 – d’où le nom « sterol ». L’action du squalène monooxygénase ajoute un atome d’oxygène  à la fin de la  chaîne de squalène ( atome d’oxygène provenant de O2), formant un époxyde. Cette enzyme est une autre oxydase à fonction mixte , Le NADPH réduit l’autre atome d’oxygène de O2 en H2O. Les doubles liaisons du produit, squalène Le 2,3-époxyde est positionné de sorte qu’une réaction concertée remarquable peut convertir l’époxyde de squalène linéaire en une structure cyclique. Dans les cellules animales, cette cyclisation entraîne la formation de lanostérol, qui contient les quatre anneaux caractéristiques du noyau stéroïdien. Lanostérol est finalement converti en cholestérol dans une série d’environ 20 réactions qui comprennent la migration de certains groupes méthyle et l’élimination des autres. L’élucidation de cette voie biosynthétique extraordinaire, l’une des plus complexes connues, a été réalisée par Konrad Bloch, Feodor Lynen, John Cornforth et George Popják à la fin des années 1950. Le cholestérol est la caractéristique des stérols des cellules animales; les plantes, les champignons et les protistes produisent d’autres stérols étroitement apparentés. Ils utilisent la même voie de synthèse jusqu’au squalène 2,3-époxyde, point auquel les voies divergent légèrement, produisant d’autres stérols, tels que le stigmastérol dans de nombreuses plantes et l’ergostérol dans les champignons.

Le cholestérol a plusieurs destins :

Une grande partie de la synthèse du cholestérol chez les vertébrés a lieu dans le foie. Une petite fraction du cholestérol qui s’y trouve est incorporée dans les membranes des hépatocytes, mais la plus grande partie est exportée sous l’une des trois formes suivantes: cholestérol biliaire, acides biliaires ou esters de cholestérol. Les acides biliaires et leurs sels sont des dérivés du cholestérol relativement hydrophiles qui sont synthétisés dans le foie et facilitent la digestion des lipides. Les esters de cholestérol sont formés dans le foie par l’action de l’acyl-CoA-cholestérol acyltransférase (ACAT). Cette enzyme catalyse le transfert d’un acide gras de la coenzyme A vers le groupe hydroxyle du cholestérol, convertissant le cholestérol en une forme plus hydrophobe. Les esters de cholestérol sont transportés dans des particules de lipoprotéines sécrétées vers d’autres tissus qui utilisent du cholestérol, ou ils sont stockés dans le foie. Tous les tissus animaux en croissance ont besoin de cholestérol pour la synthèse membranaire, et certains organes (la glande surrénale et les gonades, par exemple) utilisent le cholestérol comme précurseur de la production d’hormones stéroïdiennes (nous en discuterons plus loin). Le cholestérol est également un précurseur de la vitamine D.

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Keilin (1925) étudiait les moustiques responsables du paludisme. Avec un spectromicroscope, il a regardé les pattes d’un moustique et a vu qu’elles changeaient de couleur. Au repos les muscles s’oxydent mais quand ils sont excités les muscles consomment l’oxygène et sont donc moins oxydés. La couleur est donnée par le cytochrome, une molécule qui change de couleur en fonction de l’oxydation.

Cette molécule appartient à la mitochondrie. La mitochondrie est une sorte de bactérie hébergée par les eucaryotes.

Ils ont leur propre membrane, composée d’une membrane interne et d’une membrane externe poreuse. La matrice est à l’intérieur de la membrane interne et l’espace intermembranaire est également appelé cristae où la membrane est en saillie. De même que l’hémoglobine, le cytochrome est une protéine qui possède une hème dont le fer peut changer d’état d’oxydation. Cette propriété est utilisée dans la chaîne respiratoire. Le cytochrome appartient à la membrane interne de la mitochondrie le long de laquelle il peut se déplacer et il sépare la glycolyse du cycle de l’acide citrique. Le cycle de l’acide citrique se déroule dans la matrice de la mitochondrie tandis que la glycolyse se déroule à l’extérieur de la mitochondrie.

Chaîne respiratoire :

La chaîne respiratoire peut être résumée par la figure et le tableau suivants:

Dans la membrane interne nous trouvons 4 complexes – NADH-ubiquinone réductase, succinate-ubiquinone réductase, ubiquinol-cytochrome c réductase et cytochrome oxydase – qui font des réactions redox et transfèrent des électrons d’un côté de la membrane à l’autre (parfois des protons au lieu des électrons). Une réaction d’un côté de la membrane (matrice ou espace inter-membranaire) est toujours couplée à une réaction de l’autre côté de la membrane. Une réaction de réduction est couplée à une réduction de l’oxydation et vice-versa. Tout le phénomène implique des transferts d’électrons à l’intérieur de la membrane et des transferts de protons d’un côté de la membrane à l’autre. Notez que certains complexes appartiennent à la membrane mais ne font face qu’à l’un de ses côtés.

Q est l’ubiquinone, un cofacteur qui appartient à la membrane. Il interagit avec le cytochrome c dans une boucle d’oxydoréduction. On peut voir que l’oxygène est impliqué par le complexe IV. Pour reprendre la boucle, on peut écrire deux réactions d’oxydoréduction, l’une avec le NAD et l’autre avec le FAD.

Cependant O₂ ne peut pas interagir directement avec FADH₂ et NADH+H⁺ et cette boucle est donc nécessaire. Pour redox, l’énergie libre de Gibbs est :

Pour déterminer la différence de potentiel ΔE °, nous regardons les couples impliqués dans la réaction:

Pour FAD, nous avons 43.3 kcal/mol. Il y a un transfert de protons impliqué dans le processus mais il doit y avoir un équilibre entre les concentrations de charge à l’intérieur de la cellule et à l’extérieur de la cellule. Les protons peuvent sortir de la matrice de la mitochondrie à travers des complexes protéiques qui génèrent de l’ATP à partir du flux de protons (en bas de la figure) La protéine F1-ATPase est composée de deux parties, F₀ dans la membrane et F₁ dans la matrice de la mitochondrie. F₀ pompe les protons de l’espace intermembranaire vers la matrice. F₁ reçoit l’énergie du transport et transforme l’ADP en ATP. Ces espèces sont chargées négativement et nécessitent un transport à travers la membrane (haut de la figure). Un ADP ne peut entrer dans la matrice que si un ATP sort de la matrice. Les phosphates inorganiques P_i sont également transportés à travers la membrane. L’énergie pour former l’ATP provient du gradient de pH. Il génère une force motrice protonique.

Où les indices mat et ext sont respectivement matrice et son extérieur (l’espace intermembrane). Le gradient de pH génère une différence de potentiel électrique ΔV.

En combinant les deux effets, nous avons

En divisant cette expression par nF, on obtient l’expression d’une variation de l’énergie libre Δp associée au transfert d’une mole de protons (en volt).

Le coefficient 2,303RT / nF du gradient de pH a une valeur de 59 mV à 25 ° C.

On peut mesurer le pH et la différence de potentiel: ΔV = 0.14V et ΔpH = -1.4.

Cela correspond à une variation d’énergie libre égale à :

Pour former une mole d’ATP, nous avons besoin de 7,3 kcal. Dans la chaîne respiratoire, il y a 4 complexes qui oxydent le NADH et le FAD. Ils forment respectivement l’équivalent de 11 et 8 protons par boucle.

Nous pouvons écrire une équation globale de la « combustion » d’un pyruvate au cours du cycle de l’acide citrique et de la chaîne respiratoire: Pour résumer, l’oxydation d’un NADH génère ~ 3 ATP et l’oxydation de FAD génère ~ 2ATP.

Les 15 ATP viennent de

4 NADH (un avant le cycle de l’acide citrique et 3 pendant le cycle) : 12ATP,
de 1 FADH2 : 2ATP
et à partir de 1 GTP :1 ATP.
Pour former un pyruvate, la glycolyse forme 2 ATP et utilise 2 NAD qui sont réduits en NADH + H +.

Donc en considérant 3 ATP par NADH, cela correspond à la production de 8 ATP. Ajouté au 15 ATP de chaque pyruvate (x2), on obtient 38ATP par glucose. Par rapport à la combustion du glucose (ΔG ° ‘= – 686kcal / mol), il représente environ 40% de l’énergie potentielle (38×7.3kcal / mol = 277kcal / mol).

Le NAD impliqué dans la glycolyse et qui produit un NADH n’est pas au même endroit (cytosol) que le NADH requis dans la respiration cellulaire (matrice de la mitochondrie). Le NADH ne peut entrer librement dans la mitochondrie parce qu’il est chargé. Il existe un système de navette qui peut différer pour différentes cellules et qui va modifier le NADH pour permettre son passage à travers la membrane, puis le modifier à nouveau pour qu’il puisse y être utilisé. Dans le cerveau et dans les muscles, c’est une navette de glycophosphate que nous allons expliquer. La navette est fondamentalement composée de deux réactions: une dans le cytosol et une dans la matrice de la mitochondrie:

La navette peut être représentée comme comme ceci :

Si vous vous souvenez, la dihydroxyacétone-3P faisait partie de la glycolyse (rectangle rouge sur la figure suivante): c’est l’un des deux trioses phosphates produits à partir du fructose -1,6-diphosphate. Le fait que ce triose soit impliqué dans la navette ne diminue pas significativement le rendement de la glycolyse: la cellule a besoin d’une quantité donnée de dihydroxyacétone pour la navette mais les molécules sont régénérées dans la matrice des mitochondries et peuvent alors retourner au cytosol. Donc, ils doivent juste être produits une fois. Le reste de la production est transformé en glycéraldéhyde 3P pour la glycolyse.

Le FADH2 est oxydé pendant la respiration et la dihydroxyacétone peut revenir au cytosol. La navette a un faible coût: elle oxyde un NADH en NAD dans le cytosol alors que la réaction dans la matrice implique FAD / FADH2. En terme d’énergie, il représente un ATP utilisé car tous les processus ne se déroulent pas au même endroit.

La navette malate-aspartate :

Les mêmes cofacteurs (NADH+H⁺/NAD⁺) sont utilisés donc le rendement ne change pas avec cette navette (ATP 38). Le mécanisme est basé sur le pouvoir réducteur de l’oxaloacétate.

Réduit en malate (1), il est transporté dans la matrice de la mitochondrie (2) à travers le transporteur malate-α-cétoglutarate si un α-cétoglutarate est disponible pour effectuer le déplacement dans la direction opposée. La réaction inverse, l’oxydation du malate en oxaloacétate est faite dans la matrice (3). Pourtant, l’oxaloacétate ne peut pas sortir de la membrane. Pour ce faire, il est transformé en un acide aminé, l’aspartate, par une réaction de transamination (4):

Il est fait ici par l’aspartate transaminase avec l’utilisation du glutamate comme acide aminé. En conséquence, l’oxaloacétate est transformé en aspartate qui peut se déplacer à travers la membrane à travers un transporteur nécessitant le passage dans la direction opposée d’un glutamate (5). Dans le cytosol, il est retourné dans l’oxaloacétate avec exactement la même réaction (6) que de l’autre côté de la membrane.

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Le cycle de Krebs: cycle de l’acide citrique

Szent Fuorgue a étudié la respiration cellulaire à partir d’un extrait de muscle. Il a analysé l’absorption d’O2 en présence de diverses molécules. Il a observé que certains d’entre eux augmentent considérablement l’absorption d’oxygène par les tissus. C’est le cas pour le succinate et le fumarate.

Ces molécules sont stables aux variations de la température. La combustion d’un succinate consomme normalement 3 O2 mais pendant les expériences, ils ont observé que l’absorption d’oxygène était au-dessus de cette valeur. Ils ont également montré que l’absorption peut être diminuée si l’on ajoute du malate au système. Le malate est un inhibiteur qui affecte l’oxaloacétate, un catalyseur du cycle de Krebs qui est régénéré à chaque cycle sauf en présence de malate.

Le cycle peut être repris par la figure suivante :

Le citrate est le produit de la première réaction du cycle. Avant d’expliquer le cycle, nous allons expliquer la formation de l’acétyl CoA. Il est fabriqué à partir de pyruvate. La première étape est la substitution d’un CO2 par le COASH par une liaison thioester.

La réaction est irréversible (libération de CO2) et est catalysée par une grande enzyme: la pyruvate déshydrogénase. À l’intérieur de l’enzyme, on trouve la vitamine B1. Simultanément, il y a une oxydation faite par le NAD +. Le produit est l’acétyl coenzyme A, ou l’acétyl-coA.

La première étape forme le citrate par la condensation entre l’acétyl-coA et l’oxaloacétate. La réaction est aidée par la citrate synthétase qui prend un proton du groupe méthyle de l’acétylCoA. Il libère la coenzyme qui peut être utilisée à nouveau.

Le citrate est symétrique mais il est considéré comme prochiral par l’enzyme de la réaction suivante. Pour poursuivre le cycle, l’aconitase change la conformation du citrate pour obtenir l’isocitrate.

L’équilibre est fortement en faveur de la gauche mais l’espèce droite est consommée par les réactions suivantes de sorte que la réaction est déplacée vers la droite. L’étape 3 est subdivisée en une réaction d’oxydation et une décarboxylation.

L’étape 4 est similaire à la formation de l’acétyl-CoA et conduit à la formation du succinyl-coA.

Le clivage de la liaison thioester fournit suffisamment d’énergie pour former, non pas un ATP mais un GTP.

Le succinate est ensuite oxydé pour le fumarate. Le cofacteur est le FAD: Flavin adénine dinucléotide, un dérivé de la riboflavine (vitamine B2).

La réduction du FAD se fait dans la zone orange.

L’étape 7 nécessite une molécule d’eau pour former le malate. Le malate est une molécule chirale, la chiralité donnée par la structure du site actif de l’enzyme. En conséquence, seul le l-malate est obtenu.

Enfin, l’oxaloacétate est régénéré à partir du malate.

Maintenant, vous pouvez dire qu’il n’y a aucun des 38 ATP promis au début de la section. Un seul GTP a été formé pendant le cycle mais plusieurs CO2 ont été rejetés et 3 NAD + et un FAD ont été réduits. Ces molécules représentent l’énergie de l’ATP. En outre, c’est le processus qui se produit dans les cellules aérobies, mais aucun O2 n’a jamais été impliqué dans le cycle. Nous verrons la source de l’ATP dans la section suivante: la chaîne respiratoire.

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